De karakterisering van locale T cellen in donornieren

Het wordt steeds duidelijker dat memory T cellen aanwezig in de perifere
circulatie, zowel fenotypisch als functioneel anders zijn dan memory T cellen
in specifieke orgaansystemen zoals het centrale zenuwstelsel, de huid en de
darmen, en de longen. Tijdens 'priming' van naïeve T cellen met het antigeen
specifiek voor hun T cel receptor ondergaan de T cellen een weefsel-specifieke
aanpassing waardoor ze instaat zijn om naar het orgaansysteem te migreren waar
ze het meest nodig zijn om hier vervolgens te verblijven. Hier vormen deze
memory T cellen een eerste verdedigingslinie tegen lokale pathogenen.
Bijvoorbeeld, T cellen die geïnstrueerd zijn door gespecialiseerde T cellen in
Peyer's patches en in de mesenteriale lymfeknopen in de darm, brengen bepaalde
eiwitten zoals CCR9 en α4β7 tot expressie waarmee ze migreren naar de locaties
waar de liganden van deze eiwitten, respectievelijk CCL25 en MadCAM-1, tot
expressie worden gebracht. Deze laatste eiwitten worden exclusief gepresenteerd
op de membranen van endotheelcellen en epitheelcellen in de darm. Als zodanig,
migreren deze memory T cellen naar de darm waar zij verder zullen verblijven om
hier mee te doen in de verdediging tegen darm-specifieke micro-organismen. Kort
geleden heeft onze groep een soortgelijke subset weefsel-specifieke T cellen
met een uniek fenotype aangetoond in de longen. Deze cellen brengen het αE
integrine CD103 tot expressie, hetgeen bindt aan een ligand op epitheelcellen,
en zijn specifiek voor het respiratoire influenzavirus maar niet voor andere
niet-respiratoire virussen zoals Epstein-Barr virus of cytomegalovirus. Deze
cellen lijken daarom locaal in de long een eerste verdediging tegen het
influenzavirus te vormen.
Daarom hypothetiseren we nu dat er ook memory T cellen bestaan met een uniek
fenotype die een lokale verdediging vormen in de nieren. Vooral omdat er
bepaalde virussen zijn die erg renotroop zijn, zoals bijvoorbeeld polyomavirus
BK. Dit virus infecteert 70 tot 90 procent van de bevolking zonder enige ziekte
te veroorzaken in immuuncompetente individuen. Echter, bij immuundeficiënte
patiënten, zoals niertransplantatiepatiënten, (re)activeert dit virus zeer
frequent en is het momenteel een belangrijke oorzaak van polyomavirus
BK-geassocieerde nefropathie alsmede het verlies van getransplanteerde nieren.
Er is bovendien momenteel geen goede therapie beschikbaar die gericht is tegen
het BK virus. De enige werkzame therapie is het verlagen van de hoeveelheid
immuunsuppressieve medicatie die de niertransplantatie patiënten krijgen om zo
het immuunsysteem de kans te geven om een adequate respons tegen het virus te
organiseren. Echter, dit heeft ook als gevolg dat er meer afstoting van de
getransplanteerde nieren optreedt, een andere belangrijke oorzaak van verlies
van getransplanteerde nieren.
Gezien het gebrek aan polyomavirus BK-geassocieerde ziekte in gezonde
immuuncompetente individuen, lijkt de normale immuunrespons, en dan vooral de T
cellen, van groot belang te zijn in de verdediging tegen dit virus. Echter, we
weten erg weinig van de T cel respons zoals die plaats heeft in de nieren.
Kennis hierover zou kunnen leiden tot nieuwe inzichten en nieuwe ontwikkelingen
op therapeutisch gebied. Voorbeelden van erg specifieke therapeutische
interventies die zijn voortgekomen uit studies naar T cellen zijn bijvoorbeeld
vaccinaties, en de adoptieve infusie van virus-specifieke T cellen die buiten
het lichaam zijn opgekweekt.
In niertransplantatiepatiënten kan kennis over locale T cellen in de nier, ook
van belang zijn in de afstoting van transplantatienieren vanwege zogenaamde
heterologe immuniteit. Het wordt steeds duidelijker dat virus-specifieke T
cellen kunnen kruis-reageren met bepaalde human leukocyte antigen
(HLA)-antigeen peptide complexen van een nierdonor. Zulke kruis-reactieve T
cellen zouden onschadelijk zijn in een normaal gezond individu, maar kunnen een
groot probleem vormen in de context van immuundeficiëntie en
orgaantransplantatie. Door immuunsuppressieve medicijnen hebben
niertransplantatiepatiënten vaak last van virale infecties. Dit leidt dan weer
tot klonale expansie van de T cellen die gericht zijn tegen deze virussen.
Echter, als een gedeelte van deze T cellen ook kruis-reactief zijn tegen donor
HLA-peptide complexen, dan zullen deze T cellen ook de donornier aanvallen met
afstoting en verlies van de getransplanteerde nier als mogelijk gevolg.
Het fenomeen van heterologe immuniteit wordt ondersteund door duidelijke
associaties tussen actieve virale replicatie van onder andere het
cytomegalovirus, en acute en chronische rejectie van getransplanteerde nieren.
Ook in muismodellen is aangetoond dat virale infecties, immunologische
tolerantie voor donor nieren in de weg staan. Deze bevindingen benadrukken het
belang van het vergaren van meer kennis omtrent heterologe immuniteit en de rol
van locale T cellen in de nier.

Zie ook het studie protocol.

De karakterisering van locale T cellen in de nier
Het verduidelijken van de rol van locale T cellen in de nier in antivirale
immuunresponsen
Het verduidelijken van de rol van locale T cellen in de nier in acute en
chronische afstoting

Wanneer er bij ontvangers van een niertransplantaat vanwege klinische redenen
een nierbiopt wordt afgenomen zal de patiënt gevraagd worden een extra
weefselmonster af te staan. Daarnaast zal er van de transplantatiepatiënt een
gepaard 57 ml perifeer veneus bloed monster worden afgenomen. Op deze manier
kunnen perifeer bloed T cellen worden vergeleken met locale T cellen uit de
donornier. Indien een patiënt al bloed afstaat in het kader van de Allegro
studie (NL32205.042.10) of BK virus studie (NL39356.018.12), zal geen extra
bloed worden afgenomen. Mononucleaire cellen zullen worden geisoleerd uit bloed
en nier en bewaard worden in vloeibaar stikstof. Functie, fenotype en
specificiteit van de T cellen wordt geanalyseerd met flow cytometry zoals
beschreven in het onderzoeksprotocol.

Tijdens een nierbiopsie kan er een bloeduitstorting ontstaan in de gebiopteerde
nier. Het risico dat ontstaat door het extra biopt wordt als gering beschouwd.