Wekelijks toediening van (tweemaal daags) orale docetaxel in combinatie met ritonavir

Orale toediening van geneesmiddelen heeft vele voordelen voor de patient ten
opzichte van intraveneuze toediening. De orale biobeschikbaarheid van docetaxel
IV-oplossing is alleen laag en variabel. Deze wordt onder andere gelimiteerd
door de metaboliserende cytochrome P450 (CYP) enzymen, welke in overvloed
aanwezig zijn in het maagdarmkanaal. Inhibitie van de CYP3A4 enzymen door
middel van ritonavir (een anti-vriaal geneesmiddel) heeft in verschillende
studies bewezen de biobeschikbaarheid van docetaxel te verbeteren.

De apotheek van het Slotervaart Ziekenhuis en het NKI heeft een orale capsule
ontwikkeld voor docetaxel, ModraDoc001. Momenteel loopt er op ons instituut een
dosis escalatie studie met ModraDoc001 icm ritonavir eenmaal per week.
Inmiddels is ModraDoc001 al in meer dan 40 patienten onderzocht in deze studie.
De voorlopige resultaten hiervan zijn veelbelovend en er lijkt een lineair
verband te bestaan tussen de dosis docetaxcel (als ModraDoc001) en de
blootstelling hiervan. Op basis van ervaringen van eerdere studies met orale
taxanen (als drankoplossing) zal met een tweemaal daags schema onderzocht
worden of de blootstelling van ModraDoc001 kan worden vergroot en verlengd,
zonder een toename van ernstige bijwerkingen.

De apotheek heeft recent ook 2 andere toedieningsvormen ontwikkeld voor
docetaxel, ModraDoc003 10 mg tabletten en ModraDoc004 10/50 mg tabletten.
Beide bestaan uit gesproeidroogde solid dispersions van docetaxel, die tot
tabletten zijn geslagen. Het verschil tussen beide is dat ritonavir is
toegevoegd aan de co-formulering van ModraDoc004 10/50 mg tabletten. Beide
toedieningsvormen worden onderzocht in arm B om vast te stellen of deze
formuleringen vergelijkbare pharmacokinetische eigenschappen van docetaxel
bevatten als de capsule formulering.

In de armen C en D worden tablet formulering onderzocht, de tablet formulering
ModraDoc005 tablet onderzocht in arm C gaf een lage blootstelling. Daarom is de
arm D toegevoegd waarin de ModraDoc006 tablet wordt onderzocht.

Het primaire doel van dit onderzoek is de maximale tolereerbare dosis (MTD)
vast te stellen van tweemaal daags oraal docetaxel (als ModraDoc001 10 mg
capsules) icm ritonavir in een wekelijks schema, dat veilig toe te dienen is
aan patienten met kanker.

Arm A:
De optimale dosis van tweemaal daags oraal docetaxel (als ModraDoc001) icm
ritonavir in een wekelijks schema wordt vastgesteld dmv een klassieke
dosis-escalatie studie. Op een van te voren vastgestelde dag van de eerste en
elke volgende week, krijgt de patient oraal ModraDoc001 icm ritonavir,
gedoseerd volgens het escalatie schema. Dit regime wordt wekelijks
gecontinueerd totdat de ziekte progressief wordt of de arts/patient bepaald om
te stoppen. Drie patienten worden toegewezen per dose level. Als één van deze
patienten op een bepaald dose level een dosis limiterende toxiciteit (DLT)
ondervindt, wordt dit dose level uitgebreid tot maximaal zes patienten. De
dosis escalatie gaat door als geen van de extra patienten een DLT ondervindt.
Het MTD level wordt uitgebreid tot minimaal zes patienten.

Het eerste dose level bleek niet tolereerbaar te zijn bij 2 van de 5 patienten.
Hoewel slecht 1 patient een formele DLT had, is besloten om dit dose level te
sluiten en de dosis te verlagen. Het eerstvolgende dose level zal zijn 20 mg
docetaxel 2dd (=40 mg docetaxel per week). Als dit dose level veilig en
tolereerbaar is, zal het dose level erna 30 mg docetaxel 2dd zijn. De dosis
ritonavir blijft 100 mg 2dd (=200 mg ritonavir per week)

Arm B:
De 2 nieuwe toedieningsvormen, ModraDoc003 10 mg tabletten en ModraDoc004 10/50
mg tabletten worden onderzocht in arm B om vast te stellen of deze
formuleringen vergelijkbare pharmacokinetische eigenschappen van docetaxel
bevatten als de capsule formulering. Zes evalueerbare patienten worden zo
gerandomiseerd dat alle mogelijke behandelschema's gegeven gaan worden in een
crossover design. De patient krijgt 40 mg docetaxel (als ModraDoc001 10 mg
capsule, ModraDoc003 10 mg tabletten en ModraDoc004 10/50 mg tabletten) en 200
mg ritonavir per dag (per week). Na week 4 krijgt de patient 80 mg ModraDoc001
10 mg capsules in combinatie met 100 mg ritonavir per dag in een wekelijks
schema totdat de ziekte progressief wordt of de arts/patient bepaald om te
stoppen. De patient moet de medicatie inde morgen innemen op een nuchtere maag
(dit betekent minimaal 2 uur vasten voor inname en minimaal 1 uur voordat het
ontbijt genuttigd kan worden). ModraDoc001 10 mg capsules en ModraDoc003 10 mg
tabletten worden tegelijk ingenomen met 200 mg ritonavir.


Arm C is toegevoegd aan de studie. In arm A is vastgesteld dat orale toediening
van docetaxel haalbaar is en de maximaal tolereerbare dosis is tweemaal daags
20 mg docetaxel als ModraDoc001 10 mg capsules in combinatie met 100 mg
ritonavir. Het productieproces van de capsules is erg arbeidsintensief en
daarom niet haalbaar voor eventuele fase 2 studies. In arm B van deze studie is
er een cross over studie gedaan met een tablet formulering van docetaxel
(ModraDoc003 10 mg tabletten, op basis van de capsule formulering). Deze toonde
geen significant verschillende blootstelling aan ten opzichte van de capsules.
Op basis van deze gegevens is de nieuwe tablet ModraDoc005 ontwikkeld. Deze zal
ook in een mogelijke fase 2 studie gebruikt kunnen worden. In arm C zullen de
farmacokinetiek en de bijwerkingen met deze nieuwe tabletformulering
vastgesteld worden in een dose-finding cohort (dit zijn de nieuwe secundaire
objectives). Deze arm is gebaseerd op arm A, waarbij de start dosering is
vastgesteld op tweemaal daags 20 mg docetaxel in combinatie met 100 mg
ritonavir. Het dose level zal begonnen worden met 3 patiënten. Als gaan van de
patiënten een dosis limiterende toxiciteit (DLT) ervaart, mag er een nieuw dose
level worden gestart op basis van de escalatie regels van arm A. Als er 1 DLT
optreedt, zullen er 3 extra patiënten worden toegevoegd. Als dan nog steeds
minder dan 2 DLTs zijn opgetreden (op 6 patiënten), mag er een nieuw dose level
worden gestart op basis van de escalatie regels van arm A. Mochten er wel >= 2
DLTs zijn opgetreden, wordt er een nieuw dose level gestart met lagere dosis
docetaxel (dit doselevel wordt vastgesteld door de PI op basis van een
evaluatie van de bijwerkingen en farmacokinetiek). Elk dose level mag uitbereid
worden tot 6 evalueerbare patiënten, mits er minder 2 DLTs zijn opgetreden. Het
finale dose level wat geschikt is voor mogelijke fase 2 studies, kan worden
uitbreid tot maximaal 12 patiënten

Arm D is toegevoegd aan de studie. In arm A is vastgesteld dat orale toediening
van docetaxel haalbaar is en de maximaal tolereerbare dosis is tweemaal daags
20 mg docetaxel als ModraDoc001 10 mg capsules in combinatie met 100 mg
ritonavir. Het productieproces van de capsules is erg arbeidsintensief en
daarom niet haalbaar voor eventuele fase 2 studies. In arm B van deze studie is
er een cross over studie gedaan met een tablet formulering van docetaxel
(ModraDoc003 10 mg tabletten, op basis van de capsule formulering). Deze toonde
geen significant verschillende blootstelling aan ten opzichte van de capsules.
Op basis van deze gegevens is eerst de tablet ModraDoc005 ontwikkeld, deze gaf
echter lage bio-availabiliteit, daarom is een nieuwe tablet ModraDoc006
ontwikkeld. Deze zal ook in een mogelijke fase 2 studie gebruikt kunnen worden.
In arm C zullen de farmacokinetiek en de bijwerkingen met deze nieuwe
tabletformulering vastgesteld worden in een dose-finding cohort (dit zijn de
nieuwe secundaire objectives). Deze arm is gebaseerd op arm A, waarbij de start
dosering is vastgesteld op tweemaal daags 20 mg docetaxel in combinatie met 100
mg ritonavir. Het dose level zal begonnen worden met 3 patiënten. Als gaan van
de patiënten een dosis limiterende toxiciteit (DLT) ervaart, mag er een nieuw
dose level worden gestart op basis van de escalatie regels van arm A. Als er 1
DLT optreedt, zullen er 3 extra patiënten worden toegevoegd. Als dan nog steeds
minder dan 2 DLTs zijn opgetreden (op 6 patiënten), mag er een nieuw dose level
worden gestart op basis van de escalatie regels van arm A. Mochten er wel >= 2
DLTs zijn opgetreden, wordt er een nieuw dose level gestart met lagere dosis
docetaxel (dit doselevel wordt vastgesteld door de PI op basis van een
evaluatie van de bijwerkingen en farmacokinetiek). Elk dose level mag uitbereid
worden tot 6 evalueerbare patiënten, mits er minder 2 DLTs zijn opgetreden. Het
finale dose level wat geschikt is voor mogelijke fase 2 studies, kan worden
uitbreid tot maximaal 12 patiënten

- Patienten die deelnemen zullen opgenomen worden in het ziekenhuis gedurende
1 dag van de eerste, (de tweede) en derde week.
- Bloed zal worden afgenomen voor farmacokinetisch onderzoek, haematologie en
serum onderzoek.
- De patient zal elke week naar het ziekenhuis moeten voor een bezoek (en op
dag 3 en dag 17). Na de eerste tumor-evaluatie (+/- 7 weken) zal het aantal
polibezoeken worden terug gebracht naar 1x in de twee weken.
- De veiligheid van oraal docetaxel is naar verwachting gelijk aan intraveneus
toegediend docetaxel. Momenteel loopt er op ons instituut een dosis escalatie
studie met orale docetaxel icm ritonavir eenmaal per week. De hoogste dosis,
wat op dit moment veilig ingenomen kan worden, is 80 mg per dag. Volgens de
voorlopige resultaten komt de blootstelling van deze dosis overeen met de
historisch data van wekelijks docetaxel IV (35 mg/m2), maar op dit moment zijn
er nog geen grade 3 of 4 hematologische toxiciteiten waargenomen tijdens de
dosis escalatie.