Effect van procalcitonine gestuurde besluitvorming op de duur van antibiotische behandeling bij neonaten die kort na de geboorte verdacht worden van sepsis: een multicenter prospectieve gerandomiseerde interventie studie

Neonatale infecties zijn een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit
op de neonatale leeftijd. Op basis van lichamelijk onderzoek en klinische
parameters is een infectie moeilijk vast te stellen, omdat symptomen vaak
aspecifiek zijn en zelfs kunnen ontbreken als de neonaat geinfecteerd is
geraakt vlak voor de geboorte. De huidige laboratoriumtesten hebben een lage
positieve en negatieve voorspellende waarde. En een kweekuitslag duurt minimaal
3 dagen. Een relatief nieuwe marker in het bloed voor infecties is
procalcitonine (PCT). Er zijn diverse observationele studies gedaan naar de
waarde van PCT versus de conventionelere infectieparameter, het CRP, bij
neonatale infectie. Zowel de sensitiviteit als de specificiteit van PCT zijn
hoger in vergelijking met het CRP. Hierbij dient aangetekend te worden dat bij
het gebruik van PCT leeftijdsspecifieke referentiewaarden in acht moeten worden
genomen. De waarde van PCT als marker voor bacteriele infectie bij neonaten
wordt namelijk gecompliceerd door een fysiologische stijging van PCT gedurende
de eerste levensdagen. Na een piek die bereikt wordt na de eerste 18-30 uur
daalt het PCT en normaliseert na 42-48 uur en bereikt daarmee waarden die
vergelijkbaar zijn met de normaalwaarden op de volwassen leeftijd.

Op basis van gegevens van een pilot single center interventie studie in
Zwitserland naar de waarde van het bepalen van PCT is gebleken dat 1. het meten
van PCT uitvoerbaar is bij neonaten, 2. seriele PCT bepalingen de duur van
empirische antibiotica in a terme geboren en bijna a terme geboren neonaten met
verdenking infectie significant verkorten, 3. een leeftijdsafhankelijk
normogram met een maximale drempel waarde voor PCT van 10 ng/ml rationeel
lijkt, en 4. een multicenter studie nodig is om de betrouwbaarheid van een op
PCT gebaseerde interventie strategie te testen in een groter cohort.

Het verkorten van de duur van het toedienen van empirische intraveneuze
antibtiotica bij neonaten met een zeer geringe verdenking op infectie is van
belang, omdat neonaten anders gedurende 7 dagen in het ziekenhuis opgenomen
moeten worden om intraveneuze antibiotica te krijgen. Het spreekt voor zich dat
deze scheiding van moeder en kind niet in het belang van beiden is zolang dat
niet strikt noodzakelijk is, dat wil zeggen zolang een infectie niet bewezen
dan wel waarschijnlijk is. Bovendien heeft overbehandeling met antibiotica op
populatieniveau het ontstaan van antibiotica-resistentie tot gevolg hetgeen op
de langere termijn grote gevolgen heeft voor de gezondheidszorg. Bij het
ontstaan van antibiotica resistente bacteriestammen zullen infecties in de
toekomst steeds moeilijker of niet meer te behandelen zijn met de huidige
antibiotica.

1. Het verkleinen van het percentage neonaten dat vanwege een mogelijke of
onwaarschijnlijke infectie langer dan 48-72 uur behandeld wordt zonder dat
daarbij de uitkomst veranderd.
2. De duur van de antibiotische therapie te verkorten.

Een multi-center, prospectieve, open, gerandomiseerde, gecontroleerde
interventiestudie waarbij op basis van een serieel gemeten PCT besloten wordt
tot het al dan niet staken van empirisch gestarte intraveneuze antibiotica. Op
basis van de gegevens van een pilotstudie bij 120 neonaten (60 neonaten in de
standaard groep, 60 neonaten in een PCT interventiegroep) is een nieuwe
poweranalyse gedaan. Om de vraagstellingen te kunnen beantwoorden is door de
statisticus berekend dat gezien de duur van hospitalisatie in deze studie (5,4
dagen) en een power assumptie van 80%, 1600 neonaten nodig zijn.

Randomisatie:
Randomisatie tot de standaard therapiegroep (duur antibiotica gebaseerd op
beoordeling behandelend arts), dan wel PCT interventiegroep (duur antibiotica
afhankelijk van seriele bepaling van PCT) zal op T=0 plaatsvinden. Dit zal per
ziekenhuis gebeuren, waarbij er gesloten enveloppen op de afdeling komen te
liggen, waarvan de eerste van de stapel gepakt kan worden.

Laboratorium bepalingen:0
In de standaardgroep en PCT groep zullen op t = 0 uur (= start antibiotica), t
= 18-36 uur, t = 36-72 uur en 72-120 uur CRP en een volledig bloedbeeld bepaald
worden. In de PCT groep zal hier de bepaling van PCT aan toegevoegd worden en
zal er op t = 12 uur een extra PCT bepaling plaatsvinden.

Patienten worden op basis van risicofactoren, klinische symptomen en resultaten
van conventionele laboratoriumbepalingen ingedeeld in 4 categorieën: 4. laag
risico (infectie onwaarschijnlijk), 3. gemiddeld risico (infectie mogelijk), 2.
hoog risico (infectie waarschijnlijk) 1. infectie bewezen
De duur van antibiotica in de standaard groep is gebaseerd op de beoordeling
van de behandelend arts. In categorie 1/2 zal antibiotica gegeven worden
gedurende 7-21 dagen, in categorie 3 gedurende 3-7 dagen en in categorie 4 voor
2-3 dagen. In de PCT groep zullen antibiotica bij neonaten in categorie 3 en 4
gestaakt worden als twee opeenvolgende PCT metingen binnen de normale range
vallen (op zijn vroegst na 18-36 uur). Antibiotische therapie kan altijd
gecontinueerd worden indien de behandelend arts daar aanleiding toe ziet.

De duur van antibiotica in de standaard groep is gebaseerd op de beoordeling van de behandelend arts. In categorie 1/2 zal antibiotica gegeven worden gedurende 7-21 dagen, in categorie 3 gedurende 3-7 dagen en in categorie 4 voor 2-3 dagen. In de PCT groep zullen antibiotica bij neonaten in categorie 3 en 4 gestaakt worden als twee opeenvolgende PCT metingen binnen de normale range vallen (op zijn vroegst na 18-36 uur). Antibiotische therapie kan altijd gecontinueerd worden indien de behandelend arts daar aanleiding toe ziet.

Belasting is minimaal, omdat het slechts om 1 extra bloedafname, alleen in de
PCT-groep, gaat door middel van een prik in de hiel. Voor de andere
bloedafnames en voor de kinderen in de standaardgroep, betreft het alleen
enkele druppels extra bloed tijdens routine bloedafnames.

Risico wordt als laag ingeschat. Risico zou bestaan uit het onterecht staken
van de antibiotica en het daardoor alsnog ontwikkelen van een neonatale
infectie met de daarbij gepaard gaande morbiditeit en mortaliteit.

In Zwitserland is reeds een pilot studie uitgevoerd waarbij in een groep van
120 neonaten gekeken is of procalcitonine gebruikt kan worden voor de
besluitvorming tav antibiotica bij verdenking op neonatale infectie. Zie
hiervoor het in het protocol bijgesloten manuscript zoals dat door het
wetenschappelijke tijdschrift Neonatology binnenkort gepubliceerd zal worden
(Onderzoeksprotocol Appendix III). In deze studie zijn bij de daarvoor gekozen
drempelwaarde voor procalcitonine (die in het voorliggende protocol opnieuw
gebruikt zal worden) geen heropnames vanwege infectie geweest.
Om het risico zo laag mogelijk te houden, is gekozen voor een relatief hoge,
veilige drempelwaarde van procalcitonine. Daarnaast worden antibiotica alleen
zo mogelijk gestaakt in de categorieën met mogelijke en onwaarschijnlijke
infectie. In de categorie high risk/waarschijnlijke infectie wordt antibiotica
gecontinueerd onafhankelijk van het procalcitonine

De veiligheid wordt verder gewaarborgd volgens het standaard Nederlandse
gezondheidszorgsysteem. Dit is het systeem zoals dat voor alle pasgeborenen
gehanteerd wordt. Een infectie kan zich namelijk ook nog later dan binnen de
eerste 3 levensdagen openbaren. Ouders en neonaten hebben 24 uur per dag, 7
dagen in de week toegang tot afdeling en de kinderartsen, waar het kind was
opgenomen.
Gedurende de eerste levensweek is daarnaast een kraamverzorgende een deel van
de dag in huis bij de pasgeborenen. Deze kraamverzorgende checkt dagelijks
basale medische parameters (temperatuur, hartactie, ademhalingsfrequentie,
gewicht) en is getraind in het herkennen van symptomen passend bij een
infectie. Een infectie kan zich immers bij iedere pasgeborene ook na enige
dagen nog ontwikkelen. Om ouders van de studiedeelnemers extra alert te maken
en de toegang tot zorg nog laagdrempeliger te maken, zullen ouders bij ontslag,
naast de routinematig verstrekte mondelinge informatie, ook een kaart mee naar
huis krijgen. Op deze kaart zal vermeld worden wanneer ouders contact dienen op
te nemen en op welke wijze ze dat kunnen doen.