Een open-label studie ter evaluatie van de effecten van herhaalde behandeling met het orale middel QLT091001 op de veiligheid en de visuele functie bij proefpersonen met amaurosis congenita van Leber (LCA) of retinitis pigmentosa (RP) veroorzaakt door erfelijke deficiënties van het eiwit *retinaal pigmentepitheel 65* (RPE65) of van lecithineretinolacyltransferase (LRAT). (Vervolg van studie RET IRD 01)

Dit is een verlenging van onderzoek RET IRD 01. Proefpersonen die een 7-daagse
behandeling met QLT091001 hebben gehad in onderzoek RET IRD 01 en die voldoen
aan de toelatingscriteria voor behandeling worden in het onderzoek opgenomen.
Opname in en follow-up van dit verlengingsonderzoek komen in de plaats van de
follow-up na Dag 30 in onderzoek RET IRD 01.
Onderzoek RET IRD 01, een proof-of-conceptonderzoek naar de effecten van één
behandeling met QLT091001, is nu afgerond. Dit onderzoek ligt ten grondslag aan
het RET IRD 02 verlengingsonderzoek. Voorlopige resultaten uit het LCA cohort
lijken erop te wijzen dat QLT091001 veelbelovende effecten heeft op verbetering
in de visuele functie en subjectief gerapporteerd dagelijks functioneren. Deze
effecten hielden bij sommige proefpersonen aan tot 14 maanden na toediening. De
database is gesloten op 16 november 2012 en analyse wordt momenteel uitgevoerd.
In onderzoek RET IRD 01 is slechts één behandeling met QLT091001 toegestaan.
Bij planning van het onderzoek was men echter van mening dat als zou blijken
dat QLT091001 een gunstig effect had en het middel verder ontwikkeld zou
worden, er een intermitterend, doorlopend dosisregime nodig zou zijn om het
gunstige effect te handhaven. Het huidige verlengingsonderzoek (RET IRD 02) is
opgezet om het effect van aanvullende behandelingen met QLT091001 te
onderzoeken bij proefpersonen die al één behandeling met QLT091001 hebben
gehad in onderzoek RET IRD 01. In onderzoek RET IRD 02 worden de proefpersonen
na aanvullende behandelingen beoordeeld om te zien of het gunstige effect dat
was waargenomen na één behandeling herhaalbaar is of verder verbeterd kan
worden met aanvullende behandelingen bij blijvend verdraagbare en reversibele
effecten ten aanzien van de veiligheid.
Bij voortgezette follow-up in onderzoek RET IRD 01 nemen de gunstige effecten
van één behandeling met QLT091001 na verloop van tijd af. Bij sommige
proefpersonen met een sterk verminderde visus voorafgaand aan de behandeling
verbeterden het gezichtsvermogen en het dagelijks functioneren na één
behandeling. Het is voor deze proefpersonen belangrijk om het verbeterde
gezichtsvermogen dat aanvullende behandelingen kunnen opleveren en de
uitgebreidere mogelijkheden die daarmee gepaard gaan te behouden. Aanvullende
behandelingen kunnen wellicht ook leiden tot verbetering van de visus voor
degenen die niet reageerden op de enkelvoudige behandeling en tot grotere
verbetering van de visus voor degenen die wel reageerden op de enkelvoudige
behandeling.
De primaire doelstelling van dit verlengingsonderzoek is om herbehandeling aan
te bieden aan proefpersonen bij wie de visuele functie verbeterde na de
voorgaande enkelvoudige behandeling, maar bij wie de visuele functie weer in
regressie is. Het onderzoek is opgezet om tevens de veiligheid en werkzaamheid
te beoordelen van voortgezette behandeling van deze proefpersonen. Dit protocol
biedt ook de mogelijkheid van aanvullende behandeling voor proefpersonen bij
wie de visus niet verbeterde na een enkelvoudige behandeling. De maximale
follow-up voor iedere proefpersoon is 6 maanden na de laatste behandeling in
dit onderzoek.

• Beoordeling van de veiligheid van maximaal 3 aanvullende behandelingen met
oraal QLT091001 eenmaal daags gedurende 7 dagen bij proefpersonen met LCA of RP
veroorzaakt door mutaties in het RPE65- of LRAT-gen die eerder 7 dagen zijn
behandeld met QLT091001 in onderzoek RET IRD 01
• Beoordeling of maximaal 3 aanvullende behandelingen met oraal QLT091001
eenmaal daags gedurende 7 dagen de visuele functie kunnen handhaven of
verbeteren bij proefpersonen met LCA of RP veroorzaakt door mutaties in het
RPE65- of LRAT-gen die eerder 7 dagen zijn behandeld met QLT091001 in onderzoek
RET IRD 01

Dit is een open-label onderzoek onder proefpersonen met LCA of RP veroorzaakt
door een erfelijke deficiëntie van RPE65 of LRAT die eerder de follow-up in
onderzoek RET IRD 01 ten minste hebben afgerond tot en met dag 30. In dat
onderzoek kregen ze één 7-daagse behandeling met QLT091001 (10 of 40 mg/m2). In
dit behandelings- en verlengingsonderzoek krijgen de proefpersonen maximaal 3
behandelingen met QLT091001 (40 mg/m2) eenmaal daags gedurende 7 dagen. De
behandeling wordt op middels het protocol vastomlijnde GVF respons criteria
gebaseerd. Elk van de drie behandelingsperiodes wordt gescheiden door een
minimum periode van 30 dagen (beginnend vanaf Dag 0) tot een maximum van 60
dagen. Na afloop van behandelingsperiode 3 worden de proefpersonen gevolgd tot
Maand 6.
De proefpersonen worden poliklinisch behandeld maar krijgen de
onderzoeksbehandeling op elke behandeldag onder medisch toezicht in de
onderzoekskliniek toegediend. Gedurende elke behandelingsperiode van het
onderzoek en gedurende 7 dagen na de behandeling moeten de proefpersonen zware
lichamelijke inspanning beperken; daarnaast worden ze geïnstrueerd zich te
houden aan voedingsrichtlijnen om overmatige inname van vitamine A te voorkomen
om zo de invloed van dergelijke factoren op de beoordeling van de veiligheid te
verkleinen.
Bij de proefpersonen worden voor beide ogen visueel functieonderzoek en
oogonderzoek uitgevoerd

Voor elke behandelingsperiode krijgen de proefpersonen in de onderzoekskliniek onder medisch toezicht gedurende 7 dagen eenmaal daags oraal een dosis van 40 mg/m2 QLT091001 toegediend. Na evaluatie van de GGV en de veiligheidsgegevens van de proefpersoon, kan het zijn dat de onderzoeker besluit om de proefpersoon 10 mg/m2 toe te dienen. Proefpersonen kunnen maximaal 3 behandelingperiodes krijgen in onderzoek RET IRD 02. Er moet minimaal 3 weken zitten tussen de laatse dag van de voorgaande behandelingsperiode en de eerste dag van de volgende behandelingsperiode. Behandeling in periodes 2 en 3 vindt plaats na de Dag 30 visite van de voorgaande behandelingsperiode (als er geen veiligheidsproblemen zijn en de proefpersoon voldoet aan de GGV herbehandelingscriteria) of na de Maand 2 visite (op voorwaarde dat er geen veiligheidsproblemen zijn). Behandelingscriteria voor de tweede behandelingsperiode: Proefpersonen worden beoordeeld voor de tweede behandelingsperiode op de Dag 30 visite van de eerste behandelingsperiode. Een proefpersoon krijgt de tweede behandeling (QLT091001 eenmaal daags gedurende 7 dagen) toegediend in de door de onderzoeker bepaalde dosis als er geen veiligheidsproblemen zijn en: • als het follow-up-GGV in ten minste 1 oog niet is toegenomen (d.w.z. <=20% toegenomen ten opzichte van baseline in onderzoek RET IRD 02), of • als het follow-up-GGV in ten minste 1 oog is afgenomen tot >20% onder de hoogste eerdere respons na de eerste behandelingsperiode in RET IRD 02, of • als de proefpersoon niet aan de GGV-criteria voldoet maar door de onderzoeker als een aanvaardbare kandidaat voor behandeling wordt beschouwd op grond van (1) regressie of gebrek aan respons in andere parameters van visuele functie (bv. subjectieve meldingen van veranderingen in kleurenzien of aanpassing aan weinig licht) of (2) de kans op verdere verbetering van het GGV als de GGV-respons blijvend was. Als de proefpersoon niet aan de GGV criteria voor behandeling voldoet op Dag 30, komt de proefpersoon terug voor de Maand 2 visite en start de volgende behandelingsperiode binnen 7 dagen na beoordeling van de veiligheidsmetingen. Behandelingscriteria voor de derde behandelingsperiode: Een proefpersoon wordt beoordeeld voor de derde behandeling op Dag 30 als er geen veiligheidsproblemen zijn en: • als het follow-up-GGV in ten minste 1 oog is afgenomen tot >20% onder de hoogste eerdere respons na de tweede behandelingsperiode in RET IRD 02, of • als de proefpersoon niet aan de GGV-criteria voldoet maar door de onderzoeker als een aanvaardbare kandidaat voor behandeling wordt beschouwd op grond van (1) regressie of gebrek aan respons in andere parameters van visuele functie (bv. subjectieve meldingen van veranderingen in kleurenzien of aanpassing aan weinig licht) of (2) de kans op verdere verbetering van het GGV als de GGV-respons blijvend was. Als de proefpersoon niet voldoet aan de GGV-criteria voor behandeling op Dag 30, komt de proefpersoon terug voor de Maand 2 visite en start de volgende behandelingsperiode binnen 7 dagen na beoordeling van de veiligheidsmetingen. Na afloop van behandelingsperiode 3 wordt de proefpersoon gevolgd to Maand 6.

De belangrijkste risico*s van QLT091001 en 9-cis-retinol bij de mens zijn niet
volledig bekend, maar kunnen bij de dosis en behandelduur die in dit onderzoek
gepland zijn bijwerkingen op de lever omvatten. Dit is gebaseerd op
toxicologisch onderzoek bij ratten en primaten en op ervaring bij mensen met
andere orale retinoïdbevattende middelen. Deze effecten zijn doorgaans
reversibel en worden gemonitord door middel van klinisch-chemische analyse in
serum. Deze en andere risico*s bij de mens worden uitgebreider beschreven in
het protocol en de samenvatting van de productkenmerken van QLT091001.
Patiënten kunnen ongemak ondervinden of risico*s lopen in verband met de
onderzoeksprocedures en bloedafname.

Uit voorlopige resultaten van onderzoek RET IRD 01 naar behandeling met oraal
QLT091001 komt snelle en langdurige verbetering van de visus naar voren
(gezichtsscherpte en/of gezichtsveld).
Bij proefpersonen bij wie sprake is van enig behoud van fotoreceptoren en
retinastructuur zijn de mogelijke voordelen van QLT091001 (1) behoud van
visuele functie door preventie van progressieve retinadegeneratie en (2)
verbeterde visus. Beide kunnen worden toegeschreven aan de aanmaak van
isorodopsine in de fotoreceptoren.