Een open fase III onderzoek met TMC435 in combinatie met peginterferon alfa-2a en ribavirine bij patiënten met een hepatitis C infectie, genotype 1, die deel uit maakten van de placebogroep van een fase II/III onderzoek met TMC435 (C201, C205, C206, C208, C216 of HPC3007), of die kortstondig (Max 14 dagen) direct werkende antivirale behandelingen tegen infectie met hepatitis C hebben gekregen in een fase I Tibotec onderzoek

Wereldwijd is Hepatitis C een belangrijke oorzaak van leverlijden, en het is
het onderwerp van betekenisvol medisch onderzoek geworden. Naar schatting 170
miljoen mensen (3% van de wereldbevolking) is geïnfecteerd met Hepatitis C.
Meer dan 50% van de Hepatitis C-infecties is chronisch en kan leiden tot de
ontwikkelling van leverfibrose, cirrhose en hepatocellulair carcinoma (HCC).
Complicaties van leverlijden als gevolg van hepatitis C zljn de belangrijkste
oorzaak van leverfalen tijdens levertransplantaties. Huidige behandelingen voor
Hepatitis C zijn gebaseerd op peginterferon-alpha (PegIFNa) in combinatie met
ribavirine (RBV). Met deze combinatietherapie behaalt men een 'sustained
virologic response' (SVR) van ongeveer 45% bij behandelings-naïeve patienten
met een Hepatitis C-infectie, genotype 1. Naast de beperkte werkzaamheid bij
genotype 1 hepatitis C, heeft deze combinatietherapie belangrijke
nevenwerkingen en wordt slecht verdragen bij sommige patienten. Nevenwerkingen
zijn griepachtige symptomen, hematologische afwijkingen en neuropsychiatrische
symptomen. Er is behoefte aan nieuwe geneesmiddelen die niet de nadelen hebben
van de huidige Hepatitis C behandeling. Recente klinische studies met nieuwe
experimentele geneesmiddelen die rechtstreeks inwerken op het protease, hebben
aangetoond dat betekenisvolle dalingen in HCV RNA bereikt werden alsook
verbeterde SVR rates, wanneer ze werden toegediend in combinatie met PegiFN en
RBV. Het HCV-gecodeerde NS3/4A protease is essentieel voor de vermenigvuldiging
van het virus. Multidisciplinair onderzoek heeft geleid naar nieuwe specifieke
en krachtige NS3/4A Protease Remmers, zoals TMC435.

Het hoofddoel van de studie is het bepalen van de antivirale effectiviteit en
veiligheid van TMC435 in combinatie met PegINF/RBV.
Hiernaast wordt er met dit onderzoek de mogelijkheid geboden een behandeling
met TMC435 in combinatie met PegIFN/RBV te ontvangen voor (1) patënten die
deelgenomen hebben aan de placebogroep (PegIFN/RBV) van een onderzoek naar
TMC435 in fase II/III en die geen aanhoudende virologische respons (AVR)
bereikten, en (2) patiënten die kortstondig (tot 14 dagen) behandeld werden met
DAA tegen infectie met HCV in een geselecteerd door Tibotec gesponsord
onderzoek in fase I.
Bij deze zorgvuldig gekarakteriseerde patiënten die al eerder behandeld zijn
geweest, zal men de werkzaamheid en veiligheid van TMC 435 evalueren.

DIT IS EEN OPEN-LABEL ONDERZOEK BIJ VOLWASSENEN MET EEN CHRONSICHE HEPATITIS
C-INFECTIE, GENOTYPE 1. ENDERZIJDS KUNNEN PATIËNTEN DEELNEMEN DIE HEBBEN
DEELGENOMEN AAN EEN VORIGE STUDIE MET TMC435 WAARBIJ ZE PLACEBO GEKREGEN
HEBBEN. ANDERZIJDS KUNNEN PATIËNTEN DEELNEMEN DIE IN HET KADER VAN EEN FASE I
STUDIE VAN DE SPONSOR (TIBOTEC) EEN ANTIVIRALE BEHANDELING GEKREGEN VAN KORTE
DUUR (MAXIMAAL 14 DAGEN).
IN DIT ONDERZOEK ZAL MEN DE WERKZAAMHEID VAN TMC435 IN COMBINATIE MET
PEGIFNALPHA-2 A EN RIBAVIRINE EVALUEREN. DAARNAAST ZAL MEN OOK DE VEILIGHEID EN
VERDRAAGBAARHEID VAN DEZE BEHANDELING NAGAAN.
DE HOOFDDOELSTELLING VAN DIT ONDERZOEK IS HET EVALUEREN VAN DE ANTIVIRALE
WERKZAAMHEID VAN TMC435 IN COMBINATIE MET PEGIFNALPHA-2A EN RIBAVIRINE. MEN
ZAL HET PERCENTAGE PATIËNTEN BEPALEN DIE EEN *SVR 24* VERTONEN, DIT WIL ZEGGEN
EEN *SUSTAINED VIROLOGIC RESPONSE* OF ONDECTEERBAAR HCV RNA OP HET EINDE VAN DE
BEHANDELING EN 24 WEKEN NA EINDE VAN BEHANDELING.
MEN BEPAALT DIT PERCENTAGE ENERZIJDS VOOR DE PATIËNTEN DIE IN EEN VORIGE
TMC435-STUDIE PLACEBO GEKREGEN HEBBEN EN ANDERZIJDS VOOR DE PATIËNTEN DIE AAN
EEN GOED OMSCHREVEN PHASE I STUDIE VAN DE SPONSOR TIBOTEC HEBBEN DEELGENOMEN.
ALLE PATIËNTEN ZULLEN GEDURENDE 12 WEKEN TMC435 150MG ÉÉNMAAL DAAGS KRIJGEN, IN
COMBINATIE MET PEGIFNALPHA-2A EN RIBAVIRINE. OM DE TOTALE DUUR VAN DE
BEHANDELING MET PEGIFNALPHA-2A EN RIBAVIRINE (24 OF 48 WEKEN) TE BEPALEN,,
MOETEN DE HCV-RNA PLASMA LEVELS OP WEEK 4 BEPAALD WORDEN.
ALS HCV-RNA-VIRUS < 25 IU/ML,ONDETECTEERBAAR) OP WEEK 4: PATIENTEN KRIJGEN
PegIFN/RBV VOOR EEN TOTALE BEHANDELINGSDUUR VAN 24 WEKEN (i.e., 12 WEKEN TMC435
+ PegIFN/RBV, GEVOLGD DOOR 12 WEKEN BEHANDELING MET PegIFN/RBV).
ALS HCV RNA <25 IU/mL DETECTEERBAAR OP WEEK 4: PATIENTEN KRIJGEN PegIFN/RBV
VOOR EEN TOTALE BEHANDELINGSDUUR VAN 48 WEKEN (i.e., 12 WEKEN TMC435 +
PegIFN/RBV, GEVOLGD DOOR 36 WEKEN PegIFN/RBV).
PATIËNTEN DIE NIET AAN DEZE VOORWAARDEN VOLDOEN, ZULLEN DE BEHANDELING MET
PEGIFNALPHA-2A VOORTZETTEN TOT WEEK 48. OOK ALLE PATIËNTEN DIE EEN KORTDURENDE,
ANTIVIRALE BEHANDELING (MAXIMAAL 14 DAGEN) GEHAD HEBBEN ZULLEN DE BEHANDELING
MET PEGIFNALPHA-2A VERDERZETTEN TOT WEEK 48.
NA HET EINDE VAN DE BEHANDELING VOLGT EEN FOLLOW-UP PERIODE VOOR ALLE
PATIËNTEN. DEZE FOLLOW-UP PERIODE DUURT 24 WEKEN. DE TOTALE DUUR VAN DE STUDIE
VOOR DE PATËNT, VAN DE SCREENING VISITE TOT DE LAATSTE STUDIEVISITE, IS
MAXIMAAL 78 WEKEN. HIERIN IS DE SCREENING PERIODE VAN MAXIMAAL 6 WEKEN
INBEGREPEN.

MEN VERWACHT OM 270 PATIËNTEN IN DE STUDIE TE INCLUDEREN. DE PATIËNTEN DIE IN EEN VORIGE TMC435-STUDIE PLACEBO GEHAD HEBBEN, ZAL MEN ONDERVERDELEN IN 3 GROEPEN : 1) >RELAPSERS> 2) PATIËNTEN DIE EEN VIRALE >BREAKTHROUGH> VERTONEN EN 3) NON-RESPONDERS, I.E. PATIËNTEN DIE NIET OF SLECHTS GEDEELTELIJK GEREAGEERD HEBBEN OP DE VORIGE BEHANDELING MET PEGIFNALPHA-2A EN RIBAVIRINE. ALLE PATIËNTEN ZULLEN GEDURENDE 12 WEKEN TMC435 150MG ÉÉNMAAL DAAGS KRIJGEN, IN COMBINATIE MET PEGIFNALPHA-2A EN RIBAVIRINE. OM DE TOTALE DUUR VAN DE BEHANDELING MET PEGIFNALPHA-2A EN RIBAVIRINE (24 OF 48 WEKEN) TE BEPALEN,, MOETEN DE HCV-RNA PLASMA LEVELS OP WEEK 4 BEPAALD WORDEN. ALS HCV-RNA-VIRUS < 25 IU/ML,ONDETECTEERBAAR) OP WEEK 4: PATIENTEN KRIJGEN PegIFN/RBV VOOR EEN TOTALE BEHANDELINGSDUUR VAN 24 WEKEN (i.e., 12 WEKEN TMC435 + PegIFN/RBV, GEVOLGD DOOR 12 WEKEN BEHANDELING MET PegIFN/RBV). ALS HCV RNA <25 IU/mL DETECTEERBAAR OP WEEK 4: PATIENTEN KRIJGEN PegIFN/RBV VOOR EEN TOTALE BEHANDELINGSDUUR VAN 48 WEKEN (i.e., 12 WEKEN TMC435 + PegIFN/RBV, GEVOLGD DOOR 36 WEKEN PegIFN/RBV). PATIËNTEN DIE NIET AAN DEZE VOORWAARDEN VOLDOEN, ZULLEN DE BEHANDELING MET PEGIFNALPHA-2A VOORTZETTEN TOT WEEK 48. OOK ALLE PATIËNTEN DIE EEN KORTDURENDE, ANTIVIRALE BEHANDELING (MAXIMAAL 14 DAGEN) GEHAD HEBBEN ZULLEN DE BEHANDELING MET PEGIFNALPHA-2A VERDERZETTEN TOT WEEK 48. NA HET EINDE VAN DE BEHANDELING VOLGT EEN FOLLOW-UP PERIODE VOOR ALLE PATIËNTEN. DEZE FOLLOW-UP PERIODE DUURT 24 WEKEN. DE TOTALE DUUR VAN DE STUDIE VOOR DE PATËNT, VAN DE SCREENING VISITE TOT DE LAATSTE STUDIEVISITE, IS MAXIMAAL 78 WEKEN. HIERIN IS DE SCREENING PERIODE VAN MAXIMAAL 6 WEKEN INBEGREPEN. ER ZIJN BEPAALDE CRITERIA VOOROPGESTELD, WAARDOOR PATIËNTEN OP BASIS VAN DE RESPONS OP DE BEHANDELING VROEGER KUNNEN STOPPEN MET TMC435 EN/OF MET PEGIFNALPHA-2A EN RIBAVIRINE. DEZE CRITERIA ZIJN ER OM TE ZORGEN DAT PATIËNTEN BIJ WIE DE BEHANDELING ERG WEINIG OF GEEN KANS OP SLAGEN HEEFT, TIJDIG STOPPEN MET DE BEHANDELING. DIT IS OM TE VERMIJDEN DAT ZE ONNODIG AAN TMC435, PEGIFNALPHA-2A EN RIBAVIRINE WORDEN BLOOTGESTELD, EN OM HET RISICO OP RESISTENTIE TE BEPERKEN ALS GEVOLG VAN DE BEHANDELING MET TMC435.

Aantal visites: maximaal 14
A. LICHAMELIJK ONDERZOEK:
PTN IN PART 1A: SCREENING, DAG 1, DAG 14, DAG 28, WEEK 12, WEEK 24, WEEK 28,
WEEK 36 EN WEEK 48.
PTN IN PART 2B: SCREENING, DAG 1, DAG 14, DAG 28, WEEK 12, WEEK 24, WEEK 36,
WEEK 52, WEEK 60 EN WEEK 72
PTN IN PART 3: BIJ *WITHDRAWAL* VISITE, 4 WEKEN NA DE *WITHDRAWAL* VISITE EN
DAN OM DE 12 WEKEN TOT AAN WEEK 48 (PART 1A) OF WEEK 72 (PART 1B).
BIJ SCREENING DOET MEN OOK EEN OOGONDERZOEK.

B. FUNCTIETESTS OF DYNAMISCHE PROEVEN
POLS EN BLOEDDRUK :
PTN IN PART 1A: SCREENING, DAG 1, DAG 14, DAG 28, WEEK 12, WEEK 24, WEEK 28,
WEEK 36 EN WEEK 48.
PTN IN PART 2B: SCREENING, DAG 1, DAG 14, DAG 28, WEEK 12, WEEK 24, WEEK 36,
WEEK 52, WEEK 60 EN WEEK 72
PTN IN PART 3: BIJ *WITHDRAWAL* VISITE, 4 WEKEN NA DE *WITHDRAWAL* VISITE EN
DAN OM DE 12 WEKEN TOT AAN WEEK 48 (PART 1A) OF WEEK 72 (PART 1B).

ECG: 1X (BIJ SCREENING)
lLEVERBIOPSIE TIJDENS DE SCREENINGPERIODE indien niet meer uitgevoerd in de
drie jaar voor inclusie

C. BLOEDAFNAMEN :
- Hematologie/Biochemie : max. 15x
- Test Hepatitis A/B/C : 1x
- Bepaling HCV subtype : 1x
- Test HIV-1 en HIV-2 : 1x
- HCV RNA : max. 15x
- Samenstelling van het virus (viral sequencing) : max. 14x
- Bepaling IL28B genotype : 1x
- DNA: 1x (optioneel)
- Biomarkers/mRNA en cytokines :6x
- Serum zwangerschapstest : 1x (bij screening)

E. URINE-ANALYSE (DIPSTICK) : MAX. 15X
URINEZWANGERSCHAPSTEST: MAX. 15X

Risico's van TMC435:
Bij gezonde vrijwilligers die TMC435 (enkele of meerdere doses gedurende
maximaal 14 dagen) kregen, was de vaakst voorkomende bijwerkingen (> 10%
patiënten) hoofdpijn.
Veiligheidsgegevens over lange termijn bij patiënten met chronische hepatitis C
die de tripletherapie met TMC435 (in dagelijkse doses van ofwel 75mg, 100mg
ofwel 150 mg gedurende ofwel 12 weken, 24 weken of 48 weken) of placebo,
Pegasys® en Copegus® kregen, bleek dat de percentages voor de bijwerkingen geen
verband hielden met de dosis of de duur van de inname van TMC435. Over het
algemeen werden er geen aanzienlijke verschillen waargenomen in het type of het
voorkomen van de bijwerkingen tussen de groep die placebo kreeg en de groep die
TMC435 kreeg.
Er zijn 5 soorten bijwerkingen die momenteel beschouwd worden als bijwerkingen
van TMC435 tijdens de eerste 12 weken behandeling:
1. Een lichte stijging in bilirubine in het bloed bij 7,4% van de patiënten
vergeleken met 2.8% bij de met placebo behandelde patiënten. Deze bijwerking is
snel omkeerbaar na beëindiging van de inname van TMC435.
2. Pruritus werd gezien bij 21,9% patiënten, vergeleken bij 14,6% van met de
placebo behandelde patiënten.
3. Uitslag werd gezien bij 21,8% van de patiënten, vergeleken bij 16,6% van met
de placebo behandelde patiënten.
4. Lichtgevoeligheidsreactie (ontwikkeling van roodheid, ontsteking of jeukende
erupties op stukjes huid die aan de zon zijn blootgesteld) werd gezien bij 4,7%
van de patiënten, vergeleken bij 0,8% van met de placebo behandelde patiënten.
Deze lichtgevoeligheidsreacties verdwijnen meestal zonder behandeling.
5. Constipatie werd waargenomen bij 2,6% van de patiënten vergeleken bij 2,5%
van met de placebo behandelde patiënten..
De meeste bijwerkingen waren mild tot matig in ernst. Over het algemeen was er
geen relevant verschil in ernst tussen de met TMC435 en de met placebo
behandelde groepen. De uitslag is gewoonlijk licht tot matig van aard en is
vergelijkbaar met wat waargenomen wordt bij Pegasys en Copegus. Deze bijwerking
kan soms ernstig zijn en vereist daarom medische aandacht.

Bij onderzoek met gezonde vrijwilligers en patiënten werden er geen
significante veranderingen waargenomen in pols, bloeddruk, hartritme of
bloedtestresultaten tussen de placebo groep en de groep die TMC435 heeft
gekregen.
Als TMC435 samen met andere geneesmiddelen wordt toegediend, kunnen er
interacties zijn die de geneesmiddelconcentraties van elk van beide kunnen
beïnvloeden. Andere geneesmiddelen kunnen de concentratie verlagen van TMC435
tot een niveau waarop het niet meer werkzaam is. Anderzijds kan de aanwezigheid
van TMC435 de concentraties van de andere geneesmiddelen verhogen tot toxische
gehalten.
Bij patiënten van Aziatische afkomst , kunnen de bloedconcentraties van TMC435
in het lichaam hoger zijn bij de bestudeerde dosis in dit onderzoek (150 mg
eenmaal daags) dan bij Kaukasiërs. Alle beschikbare gegevens wijzen erop dat
deze dosis even goed verdragen wordt door Aziaten als Kaukasiërs.
Risico van behandeling met Pegasys® en Copegus®
De vaakst voorkomende bijwerkingen van Pegasys en Copegus zijn (overgenomen uit
de Amerikaanse bijsluiter)
* griepachtige symptomen (zoals vermoeidheid (65%), koorts (41%), hoofdpijn
(43%), spierpijn (40%), en rillingen (25%))
* psychiatrische symptomen (zoals angst/prikkelbaarheid (33%), slapeloosheid
(30%) en depressie (20%))
* Huidaandoeningen zoals alopecia (haaruitval) (28%), dermatitis/uitslag
gecombineerd (24%), jeuk (19%), en plaatselijke reacties op de plaats waar de
injectie met Pegasys® werd toegediend (23%)
* Maagdarmsymptomen zoals misselijkheid en braken (25%) en diarree (11%)
* Bloedafwijkingen zoals neutropenie/te kort aan witte bloedcellen (27%) en
anemie/bloedarmoede(11%)
Risico's van bloedafnames
Ongekende risico's.
Risico's voor de voortplanting.