Arteriele perfusie met t-PA bij donatie na cardiac death (DCD) om de incidentie van non-anastomotische galwegstircturen te reduceren

Ondanks alle verbeteringen in de afgelopen decennia op het gebied van
overleving na levertransplantatie is er op het gebied van galwegstricturen
weinig veranderd. Deze stricturen komen tussen de 10% en 25% voor na
levertransplantatie en zijn niet zelden reden tot retransplantatie. Dergelijke
hoge aantallen die, ondanks alle chirurgische verbeteringen, aanhouden
suggereren dat er complexe pathologie aan ten grondslag ligt. In Nederland is
de incidentie van non-anastomotische galwegstricturen (NAS), ook wel bekend als
ischemic type biliary strictures/lesions (=ITBS=ITBL), na OLT in het eerste
jaar 24% bij non-heart beating donatie (DCD) en 10% bij heart-beating donatie
(DBD). Ook in andere series is de incidentie van NAS bij DCD hoger dan bij DBD
OLT. Optreden van NAS is geassocieerd met een verhoogde incidentie van
graft-failure en retransplantatie. In meer recente jaren is duidelijk geworden
dat een afgenomen microcirculatie in de peri-biliare plexus een rol speelt bij
het ontstaan van galwegstricturen. De peri-biliare plexus wordt enkel van bloed
voorzien door de arteria hepatica. Er zijn duidelijk aanwijzingen dat de
afgenomen microcirculatie te wijten is aan stase van bloed tijdens warme en
koude ischemie in de arteria hepatica welke leidt to microtrombusvorming in de
peri-biliare plexus. Mogelijk speelt dit ook in de sinusoiden een rol bij het
ontstaan van ischemie-reperfusieschade (IR).

Dit biedt een aanknopingspunt om een preventieve strategie te ontwikkelen die
leverschade en galwegstricturen door IR kan voorkomen. Het oplossen van
bestaande (micro)thrombi kan namelijk bereikt worden middels toediening van
profibrinolytische agentia zoals plasminogeen activators. Bekende plasminogeen
activators zijn streptokinase, urokinase en recombinant tissue-type
plasminogeen activator (r-tPA). Deze plasminogeen activators worden al
ruimschoots gebruikt in de kliniek voor de behandeling van longembolieën,
herseninfarcten en diepe veneuze trombose (DVT). Het gebruik van deze
geregistreerde middelen wordt veilig geacht.
In het kader van levertransplantaties heeft een recente studie uit China
aangetoond dat het spoelen van levers van DCD donoren met urokinase in
spoeloplossing tijdens de eerste koude perfusie tot een significante lagere
incidentie van NAS leidt in vergelijking met een historische controlegroep.
Een andere recente studie uit de VS bevestigde dat back-table flushen van de
arteria hepatica met t-PA een veilige methode is om te gebruiken zonder
verlengde bloedingstijden peri-operatief. Bovenstaande onderzoeken zijn echter
beide niet vergeleken met gelijktijdige controlegroepen en creëren daarmee de
rationale voor een prospectief gerandomiseerde gecontroleerde dubbelblinde
studie om de effecten van plasminogeen activators bij DCD donoren te evalueren.

De overleving na levertransplantatie is in de afgelopen decennia enorm
verbeterd. Hierdoor kunnen steeds meer patiënten die lijden aan een
levensbedreigende leverziekte in aanmerking komen voor een levertransplantatie.
Het aanbod van donoren stijgt helaas minder hard dan de vraag. De
onevenwichtige ratio van vraag en aanbod heeft ertoe geleid dat patiënten op
wachtlijsten komen te staan waar ze soms wel tot 2 jaar kunnen wachten op een
donoraanbod. Het is daarom van belang om ervoor te zorgen dat er maximaal
gebruik kan worden gemaakt van het huidig aanbod aan donoren. Het terugdringen
van NAS heeft grote gevolgen op het gebied van het huidig donortekort.
Preventie van NAS leidt tot minder retransplantaties met uiteindelijk minder
schaarste op de wachtlijst voor kandidaat-patiënten welke resulteert in minder
morbiditeit en mortaliteit. Ook zullen getransplanteerde patiënten minder vaak
opgenomen en behandeld moeten worden voor NAS middels endoscopische retrograde
cholangio- en pancreaticografie (ERCP) of percutane transhepatische
cholangiografie (PTC). Daarnaast zullen er minder echo*s en MRI*s van de
galwegen (MRCP) nodig zijn om klachten van jeuk of geelzucht veroorzaakt door
NAS te evalueren. Dit zal waarschijnlijk leiden tot een significante daling in
morbiditeit en mortaliteit gerelateerd aan NAS en daarmee leiden tot een daling
van het aantal ziekenhuisopnames en interventies.

Het betreft een multicenter gerandomiseerde gecontroleerde dubbelblinde
prospectieve observationele studie met interventie. Het project zal
plaatsvinden binnen de drie Nederlandse levertransplantatie-centra: het
Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG), het Leids Universitair Medisch
Centrum (LUMC) en het Erasmus Medisch Centrum (EMC) en in de andere Nederlandse
centra waar multi-orgaandonatie plaatsvindt. De interventie zal bestaan uit het
toevoegen van t-PA aan de preservatievloeistof welke onder 200 mm Hg druk via
de donor-aorta gespoeld zal worden. Weefsel plasminogeen activator (tissue
plasminogen activator t-PA of PLAT) is een eiwit dat betrokken is bij de
afbraak van bloedstolsels. Het is een serine protease verantwoordelijk voor de
omzetting van plasminogeen in plasmine, het belangrijkste enzym in het oplossen
van fibrine. t-PA is een veilig middel dat inmiddels breed klinisch toegepast
wordt bij diverse klinische ziekten als longembolieën, DVT en infarcten ter
oplossing van stolsels. Bovendien blijkt t-PA ook op verschillende lagere
temperaturen werkzaam te zijn. Het gebruik van t-PA in klinische
levertransplantatiesetting heeft op andere wijze reeds plaatsgevonden. Bij de
controlegroep zal geen interventie plaatsvinden.

Interventiegroep: Na plaatsing van de canule in de aorta zal de donorlever geflushed worden met t-PA opgelost in University of Wisoncosin (UW) preservatievloeistof (2000ml). Per 100 gram humane lever zal er ongeveer 1,5mg t-PA toegediend worden. Een humane lever weegt meestal ongeveer 1.5 kg. Hiermee benodigt de lever een dosis van 23 mg t-PA. Door de canulatie van de aorta zal ongeveer 50% van de toegediende t-PA via andere arteriën weggespoeld worden. Om de lever van voldoende werkzame t-PA te voorzien zal er daarom een dubbele dosis van 46mg t-PA opgelost worden in 2000ml UW vloeistof. Om de perfusie van t-PA in de microcirculatie van de lever te garanderen zal er geflushed worden bij een druk van 150-200 mmHg (=2.7 mH20). Vervolgens wordt de donorlever op ijs vervoerd naar het ontvangercentrum volgens regulier protocol.

Risico:

t-PA staat bekend om de fibrinolytische eigenschappen. Een van de eindpunten is
het monitoren van de hoeveelheid bloedverlies per-operatief.
Eerder onderzoek heeft aangetoond dat er geen significant verschil is in
stollingstijden en bloedingen bij gebruikt van t-PA in levertransplantaties.
In de klinische praktijk wordt t-PA gebruikt bij Cerebro Vasculaire
Aandoeningen (CVA) en cardiale ischemie om stolsels op te lossen. Hierbij
worden hoeveelheden gebruikt die veel hoger zijn dan de gebruikte hoeveelheid
in deze studie. Bovendien wordt t-PA bij bovengenoemde aandoeningen direct
systemisch toegediend en blijkt de kans op bloeding erg laag.

Echter, theoretisch zou het gebruik van t-PA tot een verlengde bloedingstijd
kunnen leiden. Gedurende de operatie zal het totale bloedverlies bijgehouden
worden. Om de hoeveelheid bloedverlies ten gevolge van een verhoogde
fibrinolyitsche activiteit te monitoren zal er peroperatief gebruik gemaakt
worden van thrombo-elastografie (TEG). TEG wordt gebruikt om de viscoelastische
eigenschappen van klontervorming te evalueren. Hiermee kunnen bloedingen die
ten gevolge van een verhoogde fibrinolytische activiteit ontstaan, geëvalueerd
worden.
In het geval van een (overmatige) bloeding op basis van verhoogde
fibrinolytische activiteit per-operatief kan er gecoupeerd worden middels
tranexaminezuur (Cyklokapron).

Belasting voor de patiënt:

Patienten worden momenteel na levertransplantatie frequent volgens protocol
gecontroleerd. Dat wil zeggen dat deze patiënten vaak naar de poli van de
Maag-, Darm-, Leverziekten (MDL) komen ter controle. Hierbij wordt bij elk
bezoek de patiënt bloed afgenomen om de leverfunctie te evalueren. Deze
handelingen staan beschreven in de protocollen van elk deelnemend UMC en vormen
een onafhankelijk, essentieel, onderdeel van de nazorg na levertransplantatie.
In de huidige studie zullen patiënten die deelnemen aan de huidige studie extra
buisjes bloed afstaan op het moment dat zij tegelijkertijd geprikt worden in
het kader van de nazorg na levertransplantatie. Hierdoor hoeft er geen extra
invasieve diagnostiek (bijv. extra naaldenprik) plaats te vinden. Een tweede
voordeel hieruit volgend betreft het feit dat patiënten niet extra hoeven te
komen naar het ziekenhuis om de extra buisjes bloed af te staan maar kan dit
tegelijkertijd plaatsvinden met de protocollaire nazorg.
Omdat niet alle NAS klinische symptomen veroorzaken zal er bij alle deelnemende
patienten een MRCP (MRI van de galwegen) verricht worden. Dit betreft een niet
invasief onderzoek en zal maximaal 45 minuten in beslag nemen. Hiervoor dienen
patiënten 1 jaar na transplantatie eenmalig extra te komen naar het ziekenhuis.