Fase-1B-onderzoek naar de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetische eigenschappen van oraal posaconazol bij immuungecompromitteerde kinderen met neutropenie

Kinderen die behandeld worden voor bepaalde maligniteiten of voor aplastische
anemie, of die een stamceltransplantatie moeten ondergaan, hebben een verhoogd
risico op het krijgen van invasieve schimmelinfecties als gevolg van een
combinatie van factoren: frequente en/of langdurige neutropenie, doorbreken van
de huid en slijnmvliesbarriere door catheters en chemotherapie of
immuunsuppressieve therapie, en het veelvuldig gebruik van breedspectrum
antibiotica. Bij dergelijke patiënten wordt dan ook profylaxe tegen
schimmelinfecties geadviseerd, waarbij we doorgaans kiezen voor een
anti-schimmel middel dat zowel tegen candida als aspergillus beschermt.
Momenteel wordt dit vooral gedaan met itraconazol, wat alleen als drank
(Trisporal Oral Solution) een goede opname vanuit de darm kent. Bij infecties
die door deze profylaxe heen breken gebruiken we diverse middelen zoals
fluconazol bij candida en voriconazol bij aspergillus. Tegenwoordig is ook
Caspofungin beschikbaar, met werkzaamheid tegen aspergillus en candida, evenals
(liposomaal) amfotericine-B, wat nadelen heeft in de vorm van IV toediening en
nefrotoxiciteit. Ondanks dit therapeutisch armementarium verliezen we nog
steeds patiënten aan invasieve schimmelinfecties, en is uitbreiding van de
profylactische en therapeutische mogelijkheden gewenst.

Posaconazol (POS) is een nieuw oraal breed-spectrum anti-schimmelmiddel. Het
actiemechanisme is selectieve inhibitie van het enzym lanosterol 14 demethylase
(CYP51A1), betrokken bij de ergosterol biosynthese in gisten en schimmels. Bij
volwassenen heeft POS een betere response en overleving laten zien bij
refractaire aspergillosis in vergelijking tot de standaardbehandelingen.
Klinisch succes werd ook bereikt in andere moeilijk behandelbare refractaire
invasieve schimmelinfecties, waaronder fusariosis, chromoblastomomycosis en
coccidioidomycosis. POS heeft een betere profylaxe tegen invasieve
schimmelinfecties en een betere overleving van neutropene patiënten laten zien
in vergelijking tot fluconazol (FLU) of itraconazol. Ook laat het een betere
profylaxe en overleving zien in ontvangers van een hematopoetische
stamceltransplantatie (HSCT) met graft versus host disease (GVHD) vergeleken
met FLU. POS wordt bij volwassenen doorgaans goed verdragen en een
dosisaanpassing is niet nodig in patiënten met een slechte nierfunctie. Het
heeft een beperkte capaciteit voor drug-drug interacties.

POS is geregistreerd voor gebruik bij volwassenen, onder andere als profylaxe
en therapie in oncologische en stamceltransplantatie patiënten, waarbij
respectievelijk 600 mg (~9 mg/kg/dag) en 800 mg per dag (~11,5 mg/kg/dag)
geadviseerd worden.

In de voorliggende studie wordt onderzoek gedaan naar de farmacokinetiek van
posaconazol bij kinderen, waarbij geen subtherapeutische dosislevels worden
gebruikt. Het is derhalve te verwachten dat patiënten die worden blootgesteld
aan POS ook therapeutisch voordeel hebben van de behandeling. Zeker bij
patiënten die al gedurende langere tijd profylaxe hebben ontvangen met een
ander schimmelmiddel zou het een voordeel kunnen zijn dat POS nog werkzaam kan
zijn in situaties waarbij resistentie tegen andere anti-schimmelmiddelen is
ontstaan.

In de studies bij volwassenen is een verband gevonden tussen effectivietit van
POS en plasma levels, en derhalve is deze studie nodig voor een selectie van
een juiste dosering voor kinderen.

Het primaire doel van deze studie is om de farmacokinetiek van posaconazol te
evalueren na orale toediening in drie verschillende doseringen in kinderen met
een te verwachten neutropenie (geslecteerde oncologische patiënten, aplastische
anemie patiënten en patiënten die een stamceltransplantatie ondergaan) in de
leeftijdscategorie van 3 maanden tot 18 jaar oud. Het PK-profiel zal worden
vergeleken met beschikbare data bij volwassenen. Daarnaast wordt de veiligheid
en de verdraagbaarheid van POS onderzocht bij deze kinderen.

Het is een niet-gerandomiseerd, multicenter, open label dosis escalatie PK
studie.
Deelnemers zijn kinderen met een verzwakt immuunsysteem met neutropenie of een
verwachte neutropenie in de leeftijdscategorie van 3 maanden tot 18 jaar.

De jongste kinderen van 3 maanden tot 2 jaar worden pas geincludeerd als de
data voor de oudere kinderen van de eerste 2 dosislevels bekend zijn en
gereviewd zijn door de sponsor en een externe onafhankelijke data monitoring
commissie. Het derde dose-level wordt pas definitief geselecteerd als de data
betrfeffende PK en veiligheid van de andere 2 dose-levels bekend zijn.

De toediening van posaconazol vindt plaats gedurende maximaal 28 dagen, wat
betekent dat patiënten dit zullen gebruiken in plaats van de standaard
anti-schimmel profylaxe die normaal gesporken in het kader van hun
standaardbehandeling zouden ontvangen. Deze termijn komt overeen met de periode
die benodigd is om te herstellen van een intensieve kuur chemotherapie of een
stamceltransplantatie.

Doseringsgroepen voor leeftijdsgroep 1 (2 jaar tot <7 jaar) en leeftijdsgroep 2 (7 jaar tot <18 years): Groep 1: POS orale suspensie 12 mg/kg/dag oraal verdeeld over 2 doseringen (tweemaal daags) tot een maximum van 800 mg per dag Groep 2: POS orale suspensie 18 mg/kg/dag oraal verdeeld over 2 doseringen (tweemaal daags) tot een maximum van 1200 mg per dag Groep 3: POS orale suspensie 18mg/kg/dag oraal verdeeld over 3 doseringen (driemaal daags) tot een maximum van 1200 mg per dag Doseringsgroepen voor leeftijdsgroep 3 (3 maanden tot <2 jaar): Groep 1: POS orale suspensie 12mg/kg/dag oraal verdeeld over 3 doseringen (driemaal daags), tot een maximum van 800 mg per dag. Groep 2: POS orale suspensie 18mg/kg/dag oraal verdeeld over 3 doseringen (driemaal daags), tot een maximum van 1200 mg per dag. Er is geen derde doseringsgroep gepland voor leefttijdsgroep 3.

Kinderen krijgen posaconazol in plaats van een standaard anti-schimmel
behandeling. In beide gevallen vindt de toediening plaats als drank. De
belangrijkste belasting bestaat uit het afnemen van bloedsamples, welke zullen
worden afgenomen uit een voor de standaardbehandeling geplaatse centrale lijn.
Het belangrijkste nadeel daarvan is een licht verhoogd risioc op een
lijninfectie.

POS moet bij voorkeur worden toegediend met een vet-rijke maaltijd - dit zal
niet altijd mogelijk zijn in kinderen die behandeld worden voor de betreffende
onderliggende aandoeningen.

Een ander potentieel nadeel kan zijn dat patiënten moeten switchen van
anti-schimmelprofylaxe omdat de maximale blootstelling aan posaconazol
gelimiteerd is tot 28 dagen. Patiënten krijgen dan weer de standaard profylaxe
als daar een indicatie voor bestaat.