Uitwendige radiotherapie bij niet te opereren leverkanker. Een multicentrum fase I-II studie

HCC is the fifth most common cancer worldwide with increasing incidence rates
in Europe and high mortality
rates. The symptoms, disease progression and thus prognosis are primarily
defined by the size and localization
of the tumor and accessibility to therapy. The standard care for non-resectable
liver cancer is TACE. Alternative
methods are radiofrequency ablation (RFA), nuclear therapy with intra-arterial
radioactive beads and ionizing
radiation. Ionizing radiation is a highly effective single agent against HCC.
Radiotherapy has been underused in
the past due to technical inadequacy. More recent technical developments such
as image-guided radiotherapy,
CT-based RT planning, and 3D-conformal dose delivery allow minimizing the dose
to non-target tissue such as
non-affected liver tissue, kidneys and the gut. Thus, less collateral dose
delivery to healthy neighboring tissue
allows dose escalation to the diseased segments. The present trial is the first
to investigate and define the
potential role of high dose external beam RT for non-resectable HCC in
Switzerland and a few centers abroad,
seeking to establish RT as a potential experimental arm in a subsequent phase
III trial.

HCC is, wereldwijd gezien, de vijfde meest voorkomende vorm van kanker, met
toenemende incidentie in Europa en een hoge mortaliteit. De symptomen,
progressie van de aandoening en dus de prognose worden vooral bepaald door de
grootte en de lokatie van de tumor en de bereikbaarheid (?) voor de therapie.
De standaard therapie voor inoperabele leverkanker is TACE. Alternatieven zijn
RFA, nucleaire therapie met intra-arteriale radioactieve kralen(?) en
ionizing radiation. Ionizing radiation is zeer effectief tegen HCC.
Radiotherapie is, door technische onvolkomenheden, in het verleden weinig
gebruikt. Recente technische ontwikkelingen zoals image-guided radiotherapy,
CT-based RT planning en 3D-conformal dose delivery leiden tot minimale dosissen
op de niet-doelgebieden, zoals niet aangetaste delen van de lever, nieren en
ingewanden. Zo kan, door een lagere dosis op het aangrenzende gezonde weefsel,
de dosis op de laesies verhoogd worden. Deze studie onderzoekt en defineert als
eerste de mogelijke rol van externe RT bij inoperabel HCC in Zwitserland en een
paar buitenlandse centra (?). Daarbij wordt gekeken of RT een rol kan spelen
als een mogelijke experimentele arm in een hieropvolgende fase II studie

Trial objectives
The objective of the phase I is to assess the feasibility and safety of
radiotherapy (RT) in hepatocellular
carcinoma (HCC).
The objective of the phase II is to assess the efficacy and safety of RT in HCC.
Additional research question
The subproject of the phase II of this trial is a proteomics analysis of blood
serum samples taken before and
after RT. The objectives are the generation of reproducible peptide patterns,
assessment of changes in the
proteome and the detection of peptides that discriminate between the situation
before and after RT.

Het doel fase I : de haalbaarheid en veiligheid van RT bij HCC
Het doel fase II : de efficiëntie en veiligheid van RT bij HCC
Bijkomende research:
Het subproject van fase II is proteomische analyse van bloedserum, genomen voor
en na RT.
Het doel is het creëren van reproduceerbare peptide-patronen, het beoordelen
van veranderingen in het proteome en het bepalen van peptiden die een veranderd
zijn voor en na RT (?)

Phase I:
- dose escalation of radiotherapy (RT)
- 5 levels (level 1/2/3: 3 patients, level 4/5: 5 patients)
- determination of the maximum tolerated dose (MTD)

Phase II:
- radiotherapy at MTD-level (if >= 62 Gy)
- sample size: 43 evaluable patients
- assessment of efficacy and safety

Fase I:
- dosis escalatie RT
- 5 levels (level 1,2, en 3: 3 patiënten, level 4 en 5: 5 patiënten)
- bepalen van de maximaal tolereerbare dosis (MTD)

Fase II:
- RT met de MTD (indien die hoger is dan 62 Gy)
- 43 evalueerbare patiënten
- beoordelen van effictiviteit en veiligheid.

Dagelijks RT, 2 Gy per sessie, 5 sessies per week Fase I: de dosis wordt bepaald volgens onderstaand schema Dosis-level 1 (3 patients) 27 x 2 Gy = 54 Gy Dosis-level 2 (3 patients) 29 x 2 Gy = 58 Gy, with optional field reduction after a dose of 54 Gy Dosis-level 3 (3 patients) 31 x 2 Gy = 62 Gy, with optional field reduction after a dose of 54 Gy Dosis-level 4 (5 patients) 33 x 2 Gy = 66 Gy, with optional field reduction after a dose of 54 Gy Dosis-lovel 5 (5 patients) 35 x 2 Gy = 70 Gy, with optional field reduction after a dose of 54 Gy Fase II: De dosis voor fase II zal bepaald worden aan de hand van de MTD in fase I, als die minimaal 62 Gy is. Als de MTD 58 Gy of lager is dan zal fase II niet doorgaan.

fase I
gedurende RT:
- dagelijkse (5/week) RT gedurende 6 tot 7 weken, afhankelijk van het
dosis-level (27, 29, 31, 33 of 35 sessie)
- wekelijkse controle bij behandelend arts en bloedafname.

gedurende FU (11 maanden)
- 1 mnd na RT: bloedafname
- 1, 2, 3, 5, 8 en 11 maanden na RT controle bij behandelend arts
- CT of MRI lever 2, 5, 8 en 11 mnd na RT, of to progressie van de ziekte

fase II
gedurende RT:
- dagelijkse (5/week) RT gedurende 7 weken (afhankelijk van de DLT 31, 33 of
35 sessies)
- wekelijkse controle bij behandelend arts en bloedafname.

gedurende FU (35 maanden)
- 1 mnd na RT: bloedafname
- 1, 2, 3, 5, 8, 11, 15, 19, 23, 29 en 35 maanden na RT controle bij
behandelend arts
- CT of MRI lever 2, 5, 8, 11 , 15, 19, 23, 29 en 35 maanden na RT of tot
progressie van de ziekte