Een fase 2, open-label, multicentrisch, gerandomiseerd onderzoek waarin tivozanib in combinatie met mFOLFOX6 wordt vergeleken met bevacizumab in combinatie met mFOLFOX6 bij proefpersonen met gemetastaseerde colorectale kanker (mCRC) in stadium IV

1. De proefpersoon is een man of vrouw van 18 jaar of ouder.
2. De proefpersoon heeft histologisch of cytologisch bevestigde mCRC waarvoor de chemotherapie met bevacizumab/mFOLFOX6 naar de mening van de onderzoeker de geschikte behandeling zou zijn.
3. De proefpersoon heeft minstens één meetbare laesie volgens de RECIST 1.1. Een laesie waarvoor eerder radiotherapie is gegeven telt alleen als target laesie indien er progressie is opgetreden sinds de radiotherapie zoals bevestigd door onderzoek van hoofdonderzoeker of radioloog.
4. De proefpersoon heeft geen eerdere systemische chemotherapie gekregen voor colorectale kanker in een gevorderd stadium; geen fluorouracil bevattende adjuvanstherapie in de afgelopen 6 maanden.
5. De proefpersoon heeft een ECOG-prestatiestatus (Eastern Cooperative Oncology Group) van 0 of 1.
6. Vrouwelijke proefpersonen moeten aan een van de volgende voorwaarden voldoen:
- post-menopausaal (gedefinieerd als minstens 1 jaar zonder menstruatie) voor screening of
- pre-menarchaal voor screening, of
- gedocumenteerde chirurgisch steriel of status post hysterectomie (minstens 1 maand voor screening) of,
- indien vruchtbaar, moet een negatieve bloed of urine zwangerschapstest hebben bij screening en moet een geschikt anticonceptiemiddel gebruiken.
7. Mannelijke proefpersonen en hun vrouwelijke echtgenoten/partners die kinderen kunnen krijgen moeten een geschikt anticonceptiemiddel gebruiken bestaande uit twee vormen van geboorteregeling (een van de twee moet een barriere methode zijn) te starten bij screening tot minstens 90 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
8. Vrouwelijke proefpersonen mogen geen borstvoeding geven bij screening of gedurende de studieperiode en tot 90 dagen na laatste inname onderzoeksgeneesmiddel.
9. Vrouwelijke proefpersonen mogen geen eicellen doneren bij screening of gedurende de studieperiode en tot 90 dagen na laatste inname onderzoeksgeneesmiddel.
10. Mannelijke proefpersonen mogen geen sperma doneren bij screening of gedurende de studieperiode en tot 90 dagen na laatste inname onderzoeksgeneesmiddel.
11. Proefpersoon gaat ermee akkoord dat hij niet meedoet met een andere onderzoeksstudie gedurende de periode dat hij het onderzoeksgeneesmiddel gebruikt.

1. De proefpersoon heeft eerder reeds VEGF-gerichte therapie gekregen waaronder VEGF-antilichaam (bv. bevacizumab), VEGF-receptor tyrosinekinaseremmer (bv. sorafenib, axitinib, pazopanib enz.), VEGF-TRAP (bv. aflibercept) of een ander middel of experimenteel middel dat zich richt op het VEGF-pad.
2. De proefpersoon heeft primaire maligniteiten van het centraal zenuwstelsel (CZS) of metastasen in het CZS; proefpersonen met reeds eerder behandelde hersenmetastasen zullen worden toegelaten indien de hersenmetastasen gedurende minstens 3 maanden na een eerdere behandeling (radiotherapie of een operatie) stabiel gebleven zijn zonder behandeling met steroïden.
3. De proefpersoon heeft een van de volgende hematologische afwijkingen: • Hemoglobine >= 9,0 g/dl (90 g/L, 5.5854 mmol/L) • ANC < 2000 per mm3 • Aantal bloedplaatjes < 100.000 per mm3 • PT of PTT > 1,5 X ULN
4. De proefpersoon heeft een van de volgende afwijkingen in de serumchemie: • Totale bilirubine > 1,5 X ULN (of > 2,5 X ULN voor proefpersonen met syndroom van Gilbert) • AST of ALT > 2,5 X ULN (of > 5 X ULN voor proefpersonen met levermetastasen) • Alkaline fosfatase > 2,5 X ULN (of > 5 X ULN voor proefpersonen met lever- of botmetastasen) • Serumalbumine < 2,0 g/dl • Creatinine > 1,5 X ULN (of berekende creatinineklaring < 60 ml/min/1,73 m2) • Proteïnurie > 2+ met de urineteststrook; eiwitten hoger dan 2+ moet een 24-uurs urineopvang hebben met minder dan 2 gm/24 uur
5. De proefpersoon heeft een belangrijke cardiovasculaire aandoening.
6. De proefpersoon heeft belangrijke trombo-embolische of vasculaire aandoeningen binnen 6 maanden vóór toediening van de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
7. De proefpersoon heeft een niet-genezende wonde, botfractuur of huidzweer.
8. De proefpersoon is niet voldoende hersteld van een eerdere heelkundige ingreep of van een zware operatie binnen 4 weken vóór toediening van de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel of er moet een zware operatie plaatsvinden in de loop van het onderzoek.
9. De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van belangrijke gastro-intestinale (GI) toxiciteit, diarree of stomatitis in de afgelopen 6 weken.
10. De proefpersoon heeft een actieve maagzweer, inflammatoire darmziekte, colitis ulcerosa of een andere aandoening van het maag-darmstelsel met een verhoogd risico van perforatie.
11. De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van abdominale fistels, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces binnen 4 weken vóór toediening van de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
12. De proefpersoon heeft een ernstige/actieve infectie of een infectie waarvoor antibiotica nodig zijn.
13. De proefpersoon heeft belangrijke bloedingsziekten binnen 6 maanden vóór toediening van de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
14. De proefpersoon heeft momenteel een actieve tweede primaire maligniteit, inclusief hematologische maligniteiten (leukemie, lymfoom, multipel myeloom enz.), buiten niet-melanome huidkankers, niet-gemetastaseerde prostaatkanker, carcinoom in situ van de baarmoederhals en ductaal of lobulair carcinoom in situ van de borst. De proefpersoon wordt niet beschouwd als een proefpersoon met een actieve maligniteit indien de antikankerbehandeling afgerond is en de proefpersoon gedurende > 5 jaar ziektevrij is geweest.
15. De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van allergische reacties op of intolerantie voor bestanddelen van een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als 5-fluorouracil, een voorgeschiedenis van overgevoeligheid van graad 3 op oxaliplatine, een voorgeschiedenis van allergische reactie op foliumzuur.
16. De vrouwelijke proefpersoon is zwanger of geeft borstvoeding.
17. De proefpersoon heeft een gekende voorgeschiedenis van een genetische of verworven immuunonderdrukkende ziekte, waaronder humaan immunodefiëntievirus (hiv); proefpersonen die immuunonderdrukkende middelen nemen voor een orgaantransplantatie.
18. De proefpersoon kan geen pillen inslikken, heeft malabsorptiesyndroom of een gastro-intestinale aandoening die de absorptie van tivozanib sterk zou beïnvloeden, een zware resectie van de maag of de dunne darm of een gastric bypass.
19. De proefpersoon heeft een ongecontroleerde neuropsychiatrische aandoening of een veranderde mentale status waardoor geïnformeerde toestemming of de nodige tests niet mogelijk zijn.
20. De proefpersoon heeft perifere neuropathie >= graad 2.