Een multi-center, fase 1, open-label evaluatie van het effect van PF-00547659 (anti MadCam monoclonal antibody) op de lymfocieten in het hersenvocht (CSF) bij vrijwilligers met de ziekte van Crohn of Colitis Ulcerosa die niet adequaat reageren op TNF-remmers (TOSCA)

Het doel van dit onderzoek is de hypothese te bevestigen dat behandeling met PF
00547659 het aantal of het type lymfocyten in de liquor niet wijzigt of de
CD4+/CD8+-verhouding niet omkeert en zodoende erop wijst dat het
onwaarschijnlijk is dat het de immunologische bewaking van het czs hindert. Er
zijn tot op heden geen onderzoeken naar de T-lymfocytenpopulaties in de liquor
gepubliceerd bij patiënten met de ziekte van Crohn of Colitis Ulcerosa. Om deze
reden worden baselinewaarden onderzocht om te bepalen of die consistent zijn
met die bij de normale populatie of dat er aanwijzingen zijn voor een gestoorde
immunologische bewaking door eerdere of gelijktijdige behandelingen met
immunosuppressiva en/of anti-TNF-behandelingen waarvan gemeld is dat die
gepaard gaan met opportunistische infecties en demyelinisatiesyndromen.
Normale personen hebben ongeveer 2000-3000 leukocyten/ml in de liquor waarvan
ongeveer 90% lymfocyten zijn. Van deze lymfocyten zijn 66%-75% CD4+-cellen. Om
te kunnen beschikken over voldoende cellen voor FACS-analyse, wordt 10 ml
liquor gecentrifugeerd om de cellen te concentreren. Hierdoor zouden ongeveer
25.000 cellen beschikbaar moeten komen voor analyse. De supernatant kan worden
gebruikt voor de bepaling van oplosbare MAdCAM, VCAM-1 en ICAM-1.
Om de effecten van PF 00547659 te beoordelen op perifeer bloed en de beweging
van lymfocyten in het czs, wordt een aantal T- en B-celmarkers getest met
behulp van FACS-analyse en LSC in liquor- en bloedmonsters.
Beweging van lymfocyten in de darm wordt beoordeeld op een exploratieve manier
in de optionele substudie waarbij endoscopische weefselmonsters worden genomen
(zie rubriek 7.6). Dit bevestigt het mechanisme waarmee PF 00547659
darmontsteking vermindert. Daarom bekijkt dit onderzoek tegelijk de beweging
van T-cellen in alle 3 compartimenten, liquor, darm en bloed bij proefpersonen
met actieve ziekte van Crohn of Colitis Ulcerosa die worden behandeld met PF
00547659.

De primaire doelstelling is te bepalen of PF 00547659 de immunologische
bewaking in het centrale zenuwstelsel verandert bij proefpersonen met actieve,
matig tot ernstige ziekte van Crohn of actieve, matig tot ernstige Colitis
Ulcerosa door de absolute lymfocytentelling in de liquor te veranderen.

Dit is een multicentrisch, fase 1, open-labelonderzoek met opeenvolgende
cohorten bij vrijwilligers met actieve, matig tot ernstige ziekte van Crohn of
actieve, matig tot ernstige Colitis Ulcerosa die onvoldoende reageren op of
intolerant zijn voor immunosuppressiva (azathioprine [AZA], 6-mercaptopurine [6
MP] en/of methotrexaat [MTX]) en anti-TNF*s. Alle vrijwilligers moeten voldoen
aan alle inclusie-/exclusiecriteria voordat zij een LP ondergaan (zie rubriek 4
van protocolwijziging 2).

Cohort 1 Het doel van cohort 1 is om de baseline-liquoreigenschappen vast te stellen bij proefpersonen met actieve, matig tot ernstige ziekte van Crohn bij wie immunosuppressiva en anti-TNF>s niet werken of die deze niet konden verdragen. Twee LP>s bij 5 proefpersonen stelt de variabiliteit tussen en bij proefpersonen vast voor lymfocyten in de liquor. Als de variabiliteit groter is dan verwacht kunnen nog eens 5 proefpersonen worden opgenomen. Cohort 1 bestaat uit ongeveer 5-10 beoordeelbare vrijwilligers met de ziekte van Crohn die voldoen aan de toelatingscriteria voor actieve ziekte van Crohn en die 2 lumbale puncties (LP>s) ondergaan (zie rubriek 7.5). Als de eerste LP acceptabel is, ondergaan proefpersonen een tweede LP 2-4 weken daarna (> 3 dagen). Proefpersonen met een traumatische eerste LP (RBC-telling is >1/>l) gaan verder met dosering. Proefpersonen die een ernstige complicatie hebben zoals hoofdpijn waarvoor een >blood patch> (inspuiting van bloed) nodig is, kunnen een tweede LP ondergaan of verdergaan met dosering zonder een tweede LP, als zij daarvoor kiezen. Een voldoende aantal proefpersonen wordt opgenomen om alle proefpersonen te vervangen die niet 2 beoordeelbare LP>s hebben ondergaan. Als alle bijwerkingen 48 uur na de tweede LP zijn verdwenen, krijgt de proefpersoon de eerste van 3 maandelijkse doses PF 00547659 (zie rubriek 6). In week 12 komen proefpersonen die een klinische respons op de behandeling hebben gehad (zie rubriek 3.1.5), in aanmerking voor deelname aan het open-labelverlengingsonderzoek (A7281007). Proefpersonen die geen respons hebben, worden in de follow-upperiode van dit onderzoek opgenomen. Cohort 2 Cohort 2 bestaat uit ten minste 15-20 beoordeelbare vrijwilligers met de ziekte van Crohn of Colitis Ulcerosa die aan dezelfde criteria voldoen als de deelnemers in cohort 1. Ze ondergaan een LP, krijgen 3 doses onderzoeksgeneesmiddel en ondergaan vervolgens een tweede LP als de resultaten van de eerste LP acceptabel, d.w.z. niet-traumatisch, waren (zie rubriek 7.5.1.1). Een voldoende aantal proefpersonen wordt opgenomen om ervoor te zorgen dat er minimaal 15 gepaarde, beoordeelbare, LP>s worden verkregen. Proefpersonen kunnen behandeld worden of de LP>s nu wel of niet beoordeelbaar zijn en of beide LP>s al dan niet worden uitgevoerd. In week 12 komen proefpersonen die een klinische respons op de behandeling hebben gehad (zie rubriek 3.1.5), in aanmerking voor deelname aan het open-labelverlengingsonderzoek (A7281007 voor vrijwilligers met de ziekte van Crohn of A7281010 voor vrijwilligers met Colitis Ulcerosa). Proefpersonen die geen respons hebben, worden in de follow-upperiode opgenomen. Optional Endoscopic Biopsy Substudy Om de beweging van lymfocyten in de darm te beoordelen, worden in een substudie de lymfocytensubsets en MAdCAM voor en na de behandeling in colonoscopische weefselmonsters beoordeeld. Deze substudie heeft twee armen. Weefselmonsters uit de dikke darm worden genomen uit normale en ontstoken slijmvliezen (arm 1) of uit een enkele plaats 10 cm distaal van de plaats waar de scoop is ingebracht (anus of stoma) (arm 2).

Proefpersonen worden nauwlettend gevolgd op neurologische symptomen,
aanwijzingen van infectie, aanwijzingen van allergie en aanwijzingen van
wijzigingen in het myocard. Daarnaast worden alle proefpersonen die de LP*s
ondergaan 48 uur geobserveerd in het behandelende ziekenhuis. Zie voor meer
informatie ook de ALGEMENE RISICO-VOORDELENBEOORDELING die onderdeel uitmaakt
van de IMPD (D2 in aanbiedingsverpakking).