Een fase 4, gerandomiseerd, open-label, actief gecontroleerd, superioriteitsonderzoek ter evaluatie van de doeltreffendheid en veiligheid van tenofovir disoproxil fumaraat (TDF) in combinatie met peginterferon α-2a (Pegasys®) versus de standaardzorg met tenofovir disoproxil fumaraat als monotherapie of peginterferon α-2a als monotherapie gedurende 48 weken bij niet-cirrotische patiënten met HBeAg-positieve of HBeAg-Negatieve chronische hepatitis B (CHB)

Zie pagina 18 1.1 van het protocol

Het primaire doel van dit onderzoek is het evalueren van de doeltreffendheid
van TDF plus peginterferon *-2a (PEG) als combinatietherapie voor 48 weken
versus de standaardzorg TDF als monotherapie of PEG als monotherapie voor 48
weken bij niet-cirrotische proefpersonen met CHB die vastgesteld is aan de hand
van verlies van het HBsAg.

De secundaire doelstellingen van dit onderzoek zijn: het evalueren van:
• de doeltreffendheid van TDF (48 weken) plus PEG (16 weken) als
combinatietherapie versus de standaardzorg met TDF monotherapie of PEG als
monotherapie voor 48 weken bij niet-cirrotische proefpersonen met CHB die
vastgesteld is aan de hand van verlies van het HBsAg.
• virologische respons (HBV-DNA < 117 IE/ml)
• serologische responsen (verlies van HBeAg en seroconversie, en
HBsAg-seroconversie)
• biochemische respons (ALT < 30 voor mannen en < 19 voor vrouwen (gebaseerd op
de richtlijnen van de AASLD van 2008); ALT < 42 voor mannen en < 32 voor
vrouwen (gebaseerd op de ULN voor ALT van het centrale laboratorium)

Bijkomende doelstellingen van dit onderzoek zijn:
• kwantificeren van de daling van HbsAg
• evalueren van het percentage proefpersonen dat herbehandeling nodig heeft na
stopzetting van de therapie volgens een in het protocol gespecificeerd algoritme
• evalueren van het percentage proefpersonen dat de behandeling stopzet
• evalueren van het verschil in incidentiepercentage van geselecteerde
bijwerkingen
• evalueren van gegevens omtrent biomarkers om verbanden met de responsen op de
behandeling (inclusief bijwerkingen) te onderzoeken

Dit is een gerandomiseerd, open-label, actief-gecontroleerd
superioriteitsonderzoek ter evaluatie van de veiligheid en het percentage
proefpersonen met HBsAg-verlies bij proefpersonen die gedurende 48 weken werden
behandeld met een combinatie van TDF plus PEG versus de standaardzorg met TDF
of PEG.

Zevenhonderdtwintig niet-cirrotische volwassen proefpersonen met chronische
hepatitis B (CHB), ofwel HBeAg+ ofwel HBeAg-, zullen in een verhouding 1:1:1:1
worden gerandomiseerd naar een van de 4 behandelgroepen A, B, C en D. De
groepen A en B zijn testgroepen. De groepen C en D zijn controlegroepen.
Groep A: De proefpersonen (n=180) krijgen gelijktijdige behandeling met TDF en
PEG gedurende 48 weken.
Groep B: De proefpersonen (n=180) krijgen gelijktijdige behandeling met TDF en
PEG gedurende 16 weken gevolgd door TDF alleen voor een bijkomende periode van
32 weken (totaal 48 weken).
Groep C: De proefpersonen (n=180) zullen zonder onderbreking worden behandeld
met TDF tot en met 120 weken.
Groep D: De proefpersonen (n=180) zullen worden behandeld met PEG gedurende 48
weken

Na voltooiing van 48 weken onderzoeksbehandeling, zullen de proefpersonen in de
groepen A, B en D gedurende 24 weken worden gevolgd (tussen week 48 en 72) voor
een behandelingsvrije follow-up. Daarna volgt een uitgebreide follow-upperiode
voor 48 weken (tussen week 72 en 120). De proefpersonen in groep C zullen
ononderbroken behandeld worden met TDF en zullen worden opgevolgd tot en met
120 weken.

De randomisatie over de behandelgroepen zal worden gestratificeerd aan de hand
van HBeAg status en viraal genotype bij de screening, met als resultaat tien
strata, HBeAg + met genotypes A, B, C, D, E-H en HBeAg- met genotypes A, B, C,
D, E-H. De inschrijving zal gecontroleerd worden om een correcte
vertegenwoordiging van zowel HBeAg status als van de meest voorkomende
genotypes A, B, C en D te verzekeren.

Verlies van HBsAg tijdens de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel
Proefpersonen die tijdens de eerste 48 weken HBsAg verliezen, zullen de
behandeling voortzetten tot week 48.
Proefpersonen in groep C die na 48 weken HBsAg verliezen, zullen de
onderzoeksbehandeling voortzetten op basis van de volgende criteria:
• Indien de proefpersoon HBsAg verliest tijdens week 48-72, dan zal hij/zij de
behandeling voortzetten tot week 72.
• Indien de proefpersonen HBsAg verliezen na week 72, zullen zij de behandeling
voortzetten totdat twee opeenvolgende visites negatieve resultaten bevestigen.
Proefpersonen die geen HBsAg verliezen, zullen de onderzoeksbehandeling
voortzetten tot week 120.

Proefpersonen in groep A, B en D die na het beginnen met de herbehandeling met
TDF tijdens de periode na week 48 HBsAg verliezen, gaan een extra 24 weken door
met TDF terwijl ze aan het onderzoek deelnemen.

Tijdens de onmiddellijke 24 weken durende behandelingsvrije follow-upperiode,
zullen de proefpersonen in groep A, B en D om de 2 weken worden gemonitord
tijdens de eerste 12 weken (tussen week 48 en week 60) en om de 4 weken tijdens
de tweede periode van 12 weken (tussen week 60 en 72). Proefpersonen die aan
een of meer van de criteria voldoen die staan vermeld in protocol, op welk
moment ook tijdens de behandelingsvrije periodes in de loop van de 120 weken
onderzoeksduur, zullen worden teruggeroepen voor een onmiddellijke evaluatie
voor behandeling van flare-up en herbehandeling met TDF.

Van proefpersonen die herbehandeling met TDF moeten krijgen, zal worden
verwacht dat ze TDF voortzetten tot het einde van het onderzoek (week 120). Na
voltooiing van 120 weken onderzoeksbehandeling, kunnen de proefpersonen de
behandeling met TDF voortzetten (niet verstrekt door het onderzoek) ofwel een
andere OAV (orale antivirale) behandeling starten volgens de lokale
standaardzorg en naar goeddunken van de onderzoeker.

Het aandeel proefpersonen dat herbehandeling krijgt volgens de in het protocol
gedefinieerde criteria en het aandeel proefpersonen dat de behandeling stopzet,
zullen in de verschillende behandelgroepen worden gerespecteerd.

Er zijn analyses gepland bij afsluiting van het onderzoek om het verband tussen
markers van ziekteactiviteit en respons op de behandeling vast te leggen. Bij
proefpersonen die een afzonderlijke toestemming afleveren, zal in alle landen
behalve India een bloedmonster voor farmacogenomische analyse worden verzameld;
dit gebeurt voor verkennend onderzoek naar genetische markers die voorspellers
van virologische respons kunnen zijn en naar de verdraagbaarheid van de
behandelingen voor HBV.

In centra die deelnemen aan het deelonderzoek met leverbiopsie zullen
proefpersonen die toestemming geven voor deelname aan het deelonderzoek met
leverbiopsie een eerste leverbiopsie ondergaan vóór hun eerste dosis en een
tweede leverbiopsie in week 96 (± 2 weken). Bij proefpersonen die hun
toestemming hebben gegeven en bij wie een nieuwe biopsie nodig is om aan het
hoofdonderzoek deel te nemen, mag de biopsie van bij de screening worden
gebruikt om de proefpersoon geschikt te maken voor zowel het onderzoek als het
deelonderzoek. In het andere geval kan er bij proefpersonen die in aanmerking
komen een biopsie worden afgenomen tussen de screening- en baselinevisite,
zolang de procedure maar wordt uitgevoerd nadat de juiste toestemming voor het
deelonderzoek werd verkregen. Leverbiopsieën zullen worden geëvalueerd voor
klinisch/histologisch, en, indien van toepassing en mogelijk, voor moleculaire
correlaten van het behandelingsresultaat. Weigering om toestemming te geven
voor deelname aan het deelonderzoek met biopsie-onderzoek sluit de proefpersoon
niet uit van deelname aan het hoofdgedeelte van het onderzoek

Tenofovir disoproxil fumaraat (TDF) 300 mg PO eenmaal daags in combinatie met peginterferon &alfa;-2a (PEG), 180 µg subcutane injectie eenmaal per week Peginterferon &alfa;-2a (PEG), 180 µg , zal wekelijks met een subcutane injectie worden toegediend voor de gespecificeerde tijdsperiode (zie Opzet van het onderzoek, groep A en B). Pegasys® voorgevulde injectiespuiten (Roche Pharmaceuticals) zullen door Gilead Sciences worden verstrekt.

een overzicht van de risico's kan men vinden in het informed consent appendix 3