CYP3A4 metabolisme voor en na een bariatrische ingreep in morbide obese patiënten, bepaald met behulp van het CYP3A4model geneesmiddel midazolam.

De prevalentie van morbide obesitas stijgt wereldwijd. In de literatuur zijn er
een aantal algemene fysiologische veranderingen die geassocieerd worden met
obesitas beschreven. Over de invloed van obesitas op specifieke geneesmiddel
eliminatie processen is nog veel onduidelijk en moet nog worden bepaald.
Ongeveer 50% van alle geneesmiddelen worden gemetaboliseerd door het enzym
CYP450 3A4, dat voornamelijk voor komt in de lever. Morbide obese patiënt
leiden aan een chronische ontsteking. Dit is waarschijnlijk te wijten aan het
feit dat het vet compartiment uit adipocyten en macrofagen bestaat, die
verschillende adipokinen en ontstekingsfactoren, zoals leptine, adiponectine,
IL-6 en TNF-α uitscheiden. In vitro en dier experimenten hebben aangetoond dat
ontstekingsfactoren de CYP3A4 activiteit remmen. Dit fenomeen is ook gezien in
mensen, waar ernstig zieke patiënten verminderd CYP3A4 metabolism laten zien.
Kotlyar en Carson (1999), hebben studies, waarin de klaring van CYP3A4
gemedieerde geneesmiddelen in obese en niet-obese mensen worden gerapporteerd,
samengevat. Hun review toonde een trend van lagere CYP3A4 gemedieerde klaring
in obese in vergelijking met niet-obese patienten. Echter, deze samengevatte
studies bevatten alleen patiënten met obesitas (BMI> 30) en geen morbide obese
patiënten (BMI> 40). De invloed van morbide obesitas (BMI> 40) op CYP3A4
klaring is nog niet onderzocht.
Naast de lever, zit CYP3A4 ook in de darmen, waar het een rol speelt in de
orale absorptie. Tot nu toe zijn er geen studies gedaan die de invloed van het
gewicht op CYP3A4-gemedieerde absorptie hebben onderzocht.
In deze studie veronderstellen we dat gewichtsafname het CYP3A4 gemedieerd
metabolisme zal verhogen in morbide obese patiënten. Om deze hypothese adequaat
te testen, willen we CYP3A4-metabolisme in morbide obese patiënten voor en een
jaar na een bariatrische ingreep onderzoeken. Midazolam wordt bijna volledig
door CYP3A4 metaboliseerd en is daardoor een goed model voor de CYP3A4
activiteit. Om zowel orale absorptie als (lever)klaring te onderzoeken, is in
deze studie een semi-gelijktijdige toediening van oraal en intraveneus
midazolam toegepast.

Farmacokinetiek van midazolam in morbide obese patienten voor en 0.5-2 jaar na
een bariatrische ingeep met elkaar te vergelijken.

Dit is een prospectieve observationele interventie studie en zal worden
uitgevoerd in morbide obese patiënten voor/tijdens en 0,5-2 jaar na
bariatrische chirurgie. Op de dag van de operatie krijgen patiënten zowel
oraal(7,5 mg) als intraveneuze (5 mg) midazolam toegediend. Oraal midazolam
wordt toegediend, 2,5 uur voor de operatie en de intraveneuze dosis wordt
gegeven na de inductie van de anesthesie. Veneuze bloedmonsters zullen
verzameld worden tot 390 min na iv midazolam dosis.
Na 0,5-2 jaar zullen patiënten hun maximale gewicht verloren hebben. Dan worden
patiënten uitgenodigd in het ziekenhuis om deel te nemen aan het tweede deel
van de studie. Midazolam doseringen en bloedafname schema zullen hetzelfde zijn
als bij het eerste studiebezoek.

Orale en intraveneuze midazolam worden vaak gebruikt als premedicatie voor de
inductie van anesthesie. De doseringen in deze studie zijn zo laag mogelijk en
worden geassocieerd met minimale risico's. Dit onderzoek vindt plaats tijdens
de klinische praktijk (eerste bezoek) en buiten de klinische praktijk (tweede
bezoek). Tijdens het tweede bezoek verblijven patiënten op een bewaakte
afdeling.

Klinische praktijk (eerste bezoek)
Tijdens en na de operatie zal maximaal 75 milliliter bloed zal worden afgenomen
uit een veneus infuus (geplaatst voor de klinische praktijk).

tweede bezoek
Voor het tweede bezoek, zullen patiënten voor een dag in het observatorium
verblijven. De proefpersonen krijgen op nieuw dezelfde doseringen midazolam. Er
zal maximaal 75 milliliter bloed zal worden afgenomen uit een veneuze katheter,
die geplaatst is voor de studie.