Linker ventrikelseptum hartstimulatie bij patiënten via transveneuze benadering door het interventriculaire septum - uitvoerbaarheid, lange termijn leadstabiliteit en veiligheid

In Nederland ontvangen per jaar ongeveer 8000 patiënten een standaard pacemaker
(PM) in verband met bradycardie en 2000 patiënten een biventriculaire (BiV) PM
voor cardiale resynchronisatie therapie (CRT).

Cardiale pacing is de enige effectieve behandeling voor symptomatische
bradycardie. De rechter ventrikelapex (RVA) is hiervoor sinds de introductie
van de implanteerbare pacemaker de meest gebruikte ventriculaire paceplaats.
Klinische studies hebben echter laten zien dat RVA pacing leidt tot linker
ventrikel (LV) dissynchronie en op de lange termijn tot nadelige structurele
veranderingen (remodellering), een hoger risico op het ontwikkeling
boezemfibrilleren en hartfalen en een verhoogde mortaliteit.

CRT is in toenemende mate van belang voor de behandeling van hartfalen met
intraventriculaire geleidingsvertraging. Grote klinische studies hebben
aangetoond dat BiV pacing de LV pompfunctie, inspanningstolerantie en kwaliteit
van leven verbetert en de mortaliteit verlaagt. Helaas leiden problemen tijdens
het positioneren en fixeren van de LV lead in the coronairvene tot verlies of
suboptimale CRT in ten minste een kwart van de CRT kandidaten en is re-operatie
nodig bij 7% van de gevallen tijdens follow-up.

In de afgelopen jaren zijn alternatieve pacelocaties onderzocht om de nadelige
effecten van RVA pacing en de beperkingen van BiV pacing te kunnen vermijden.
Recente dierexperimenten hebben aangetoond dat pacing van het LV septum tot
minder ventriculaire dissynchronie leidt dan RVA pacing en dat het de LV
functie in dezelfde mate kan verbeteren als BiV pacing. Tijdens de
dierexperimenten werd de LV septum lead permanent geplaatst door een aangepaste
pacing lead met verlengde schroef (de Medtronic 09066 lead) transveneus in de
RV caviteit te introduceren en het tegen het RV septum te positioneren met een
guiding catheter en vervolgens de lead vanaf de RV zijde door het
interventriculaire septum heen in de LV endocardiale laag te schroeven. Dit
bleek een goed uitvoerbare en veilige procedure en leadstabiliteit werd
aangetoond tijdens 4 maanden follow-up.

De Medtronic 09066 lead is afgeleid van de commercieel verkrijgbare Medtronic
Select Secure lead model 3830 en wordt geplaatst via een standaard transveneuze
rechts ventriculaire benadering met een standaard commercieel verkrijgbare
guiding katheter. De lead is zo ontworpen dat het distale gedeelte van de lead
in de LV septum wand geschroefd kan worden vanaf de RV zijde. Voor deze
toepassing is de standaard 3830 lead aangepast door de schroefpunt van de lead
van 2 naar 4 mm te verlengen. De verdere samenstelling van de lead is
onveranderd gelaten. In het proefdieronderzoek werden 09066 leads geïmplanteerd
in 11 honden zoals hierboven beschreven. Trans-septale leadplaatsing in de
gewenste LV septum locatie bleek goed uitvoerbaar en veilig te zijn. Behalve
onvoldoende penetratie van de leadpunt in één geval werden geen andere
procedure- of leadgerelateerde complicaties waargenomen gedurende 16 weken
follow-up of bij de post-mortem evaluatie. Bovendien bleven de leads mechanisch
en elektrisch stabiel gedurende de follow-up periode in gezonde en actieve
honden. Daarnaast werd aangetoond dat de 4 mm lange schroef een veel betere
fixatie heeft dan de standaard 3830 2 mm schroef waarvan 4 van de 7
disloceerden binnen de eerste week van follow-up.

De bovengenoemde nadelige effecten van RVA pacing, de beperkingen van BiV
pacing en de veelbelovende resultaten van LV septum pacing hebben geleid tot
het idee dat LV septum pacing een aantrekkelijk alternatief kan zijn voor de
behandeling van patiënten met een standaard pacemakerindicatie en patiënten met
een indicatie voor BiV pacing. In de laatstgenoemde categorie zou CRT dan
uitgevoerd kunnen worden met een enkele ventriculaire lead. Hierdoor kan het
aantal leadimplantaties beperkt worden, waardoor complicatierisico en
implantatiekosten verlaagd kunnen worden en de moeilijke toegangsroute via de
coronairvene vermeden kan worden.

Het doel van dit project is om de bevindingen van preklinische studies te
vertalen naar de klinische situatie door in een initiële fase 1 studie de
uitvoerbaarheid, lange termijn leadstabiliteit en veiligheid van LV septum
pacing via transveneuze benadering door het interventriculaire septum te
onderzoeken bij patiënten met een PM indicatie. De resultaten zouden van grote
invloed kunnen zijn op de toekomstige PM therapie. Het LV septum kan de
universele pacelocatie worden, die de voorkeur verdient bij
anti-bradycardietherapie en een gelijkwaardig alternatief vormt voor BiV
pacing, maar eenvoudiger toepasbaar, minder invasief, en kosten-effectiever
is.

Primaire doelen:
• De uitvoerbaarheid onderzoeken van LV septum lead implantatie door het
interventriculaire septum in patiënten met SND en structureel normale harten en
patiënten met hartfalen en LBTB die kandidaat zijn voor CRT.
• Het bepalen van de lange termijn (6 maanden) stabiliteit van de LV septum
lead in deze patiënten.
• De veiligheid van de LV septum lead evalueren in deze patiënten.

Secundaire doelen:
• Het onderzoeken van de acute hemodynamische effecten van LV septum pacing op
de LV functie, bepaald middels invasieve kwantitatieve LVdP/dtmax (maximale LV
drukstijging per tijdseenheid) metingen en niet-invasieve kwantitatieve LV
slagvolume meting door middel van de Nexfin techniek, vergeleken met:
- RVA pacing en intrinsieke ventriculaire activatie in patiënten met SND.
- RVA pacing, LV only pacing, BiV pacing en intrinsieke ventriculaire activatie
in patiënten met hartfalen die kandidaat zijn voor CRT.
• Het onderzoeken van het effect van LV septum pacing op de volgorde van LV
elektrische activatie middels ECG en 3-dimensionale vectorcardiografie (VCG).
• Het onderzoeken van het effect van LV septum pacing op de distributie van
myocardiale strains middels SPECKLE-tracking echocardiografie.
• De correlatie bepalen tussen het niet-invasief gemeten LV slagvolume door
middel van Nexfin en de invasief bepaalde LVdP/dtmax.

De huidige studie is een prospectief cohortonderzoek naar de haalbaarheid,
lange termijn leadstabiliteit en veiligheid van LV septum pacing via
transveneuze benadering door het interventriculaire septum bij patiënten met
SND en CRT kandidaten. Daarnaast wordt het effect van LV septum pacing op de LV
systolische functie en het patroon van LV elektrische activatie en mechanische
contractie onderzocht bij deze patiënten.

Dit is de eerste toepassing van deze pacingmethode bij patiënten. Daarom is het
risico*s op bepaalde complicaties, zoals interventriculaire septumperforatie of
-ruptuur of schroefbreuk, nog onbekend. Echter, proefdieronderzoeken hebben
aangetoond dat de pacingmethode even uitvoerbaar en veilig is als conventionele
methoden. Daarom wordt verwacht dat additionele procedure- of lead gerelateerde
risico*s voor de proefpersonen laag zullen zijn.

Intracardiale echocardiografie (ICE) zal worden gebruikt als extra
visualizatiemiddel tijdens de leadimplantatie. Cardiale complicaties van ICE
zijn nooit gerapporteerd. Daarom wordt niet verwacht dat ICE op zichzelf
risicovol is voor de patiënt. De 8 F ICE catheter wordt in de rechter ventrikel
(RV) caviteit geplaatst via de vena femoralis. Voordat venapunctie wordt
verricht wordt locale anesthesie toegediend. DIt kan een brandend gevoel
veroorzaken. Lokale vasculaire complicaties van venapunctie zoals bloeding of
infectie kunnen voorkomen maar zijn zeer zeldzaam. Risicopercentages hiervan
zijn nooit gepubliceerd.

In aansluiting op de trans-septale LV septum lead plaatsing, worden acute
invasieve hemodynamische metingen verricht door een RADI pressure wire via the
arteria femoralis in de LV caviteit te plaatsen en de maximale LV druk stijging
in de tijd (LVdp/dtmax) als maat voor LV systolische functie te bepalen tijdens
verschillende pacingconfiguraties. Cardiale complicaties van de RADI pressure
wire zijn nooit gerapporteerd. Daarom wordt niet verwacht dat de RADI wire op
zichzelf risicovol is voor de patient. Lokale vasculaire complicaties van
arteriele punctie, zoals bloeding, infectie of beschadiging van de vaatwand
kunnen voorkomen, maar zijn zeldzaam. Risicopercentages hiervan zijn nooit
gepubliceerd maar zullen naar alle waarschijnlijkheid niet het
complicatierisico van 1,6% bij diagnostische hartkatheterisatie overschrijden.

Vervolgens worden non-invasieve LV slagvolume metingen verricht tijdens
dezelfde pacingconfiguraties met behulp van de Nexfin techniek. Bij Nexfin word
teen opblaasbare manchet rond de mid-falanx van de middelvinger geplaatst om de
arteriele bloeddruk te meten in combinatie met gecalibreerde volume-clamp
fotoplethysmografie. Er zijn geen risico*s verbonden aan deze procedure.

De LV septum leadplaatsing en alle daaropvolgende hemodynamische metingen
zullen de totale PM implantatieduur met maximaal 1 uur verlengen. ECGs,
3-dimensionale VCGs en echocardiogrammen worden bij 4-6 weken follow-up
verricht bij verschillende pacingconfiguraties. Deze onderzoeken zijn niet
risicovol voor de proefpersoon maar vereisen wel een extra ziekenhuisbezoek. PM
controles voor de evaluatie van leadstabiliteit zullen verrichten worden op de
eerste dag na implantatie, 10 dagen (window: 5 - 15 dagen) na implantatie, en 3
maanden (window: 10 - 14 weken) en 6 maanden (window: 22-26 weken) na
implantatie. Na 6 maanden volgen pacemakercontroles elke 6 maanden tot
beëindiging van de studie. De PM controle op 3 maanden na implantatie maakt
niet deel uit van de routine zorg en vereist een extra ziekenhuisbezoek.