Effectiviteit en veiligheid van delta-9-tetrahydrocannabinol *9-THC bij gedragsstoornissen bij dementie

De prevalentie van de ziekte van Alzheimer wordt geschat op ruim 35 miljoen
wereldwijd en zal toenemen tot 42 miljoen in 2020. Met deze toename zal er ook
een substantiële toename zijn van probleemgedrag bij deze groep, zoals
agitatie, agressie of onrust. Deze symptomen worden ookwel neuropsychiatrische
symptomen (NPS) genoemd. NPS leiden tot verminderd cognitief functioneren,
verminderde kwaliteit van leven en hoge mantelzorgbelasting. NPS worden vaak
behandeld met antipsychotica (APs). De effectiviteit van APs is echter beperkt,
terwijl deze medicamenten wel belangrijke bijwerkingen kunnen veroorzaken,
zoals extrapiramidale symptomen, een verhoogd risico op beroerte en zelfs
mortaliteit.
Persiterende pijnklachten kunnen een oorzaak zijn van probleemgedrag. Vanwege
verminderde cognitieve en communicatieve vaardigheden kunnen pijnklachten niet
adequaat worden geuit, wat kan leiden tot probleemgedrag. Veranderingen in
onder andere farmacokinetiek, pijnperceptie, communicatie en comedicatie vragen
om adequate en veilige medicamenteuze behandeling in deze oude en kwetsbare
patiëntengroep.

Er is enig bewijs dat THC een posititef effect heeft op NPS. Helaas zijn er
slechts enkele studies hiernaar verricht bij dementie patiënten. Van de
cannabinoïd agonist dronabinol (welke THC bevat) werd als eerste aangetoond dat
het agitatie bij dementie vermindert en de eetlust stimuleert. Daarnaast hebben
verschillende klinische studies aangetoond dat cannabinoïden effectief zijn in
de behandeling van neuropathische pijn en spasmen bij patiënten met Multiple
Sclerosis. Het pijnstillend effect bij andere patiëntengroepen is daarentegen
controversieel. Ons is, tot op heden, geen studie bekend, die het effect van
cannabinoïden op pijn bij dementie patiënten onderzocht heeft.

De hoge prevalentie van probleemgedrag bij patiënten met dementie, met een
duidelijke interactie met pijn, het gebrek aan geschikte medicamenteuze
behandeling en de eerste positieve resultaten van eerdere klinische
onderzoeken met THC zijn de fundering voor de huidige studie. Dit is een fase
II onderzoek naar de effectiviteit en veiligheid van Namisol® (een tablet met
THC) ingedragsstoornissen bij patiënten met milde tot ernstige dementie.
Daarnaast zullen wij bij een subgroep van proefpersonen met persisterende
pijnklachten het effect op pijnintensiteit evalueren.

Het primaire doel van deze studie is het evalueren van het effect van Namisol®
in de behandeling van probleemgedrag bij patiënten met dementie.

De secundaire onderzoeksdoeleinden zijn:
- evalueren van het effect van Namisol® op secundaire uitkomstmaten, zoals
kwaliteit van leven en functioneren.
- evalueren van de veiligheid van Namisol® in deze onderzoeksgroep, welke
gemeten wordt middels lichamelijk onderzoek, cognitieve testen en monitoren van
bijwerkingen.
- evalueren van het effect van Namisol® op pijnintensiteit bij een subgroep met
persisterende pijnklachten.

Wij verwachten dat Namisol® zal leiden tot een grotere afname van
probleemgedrag dan placebo, gemeten met de NPI, met name in de domeinen
agitatie/agressie en motorische onrust. Primair door de psychoactieve effecten
van Namisol® en secundair door een reductie van de pijnsensatie. Wij verwachten
dat een reductie van NPS een positief effect heeft op de kwaliteit van leven en
zal leiden tot een beter functioneren in het dagelijks leven.

Dit is een gerandomiseerde, dubbel blind, placebo-gecontroleerde,
parallel-groep, multicentrum studie.

Patiënten die aan de inclusiecriteria lijken te voldoen worden over de studie
geïnformeerd. Na het tekenen van informed consent door de proefpersoon en/of
mantelzorger zal een screening plaatsvinden. Proefpersonen die voldoen aan de
in- en exclusiecriteria woren gevraagd de eigen analgetische medicatie af te
bouwen onder begeleiding van een onderzoeksarts (alleen indien van toepassing).
Iedere proefpersoon krijgt een behandeling met paracetamol 1000 mg driemaal
daags, ongeacht of pijnklachten bestaan. Hierna wordt de proefpersoon
gerandomiseerd naar een interventiegroep (Namisol® 1.5 mg + Paracetamol 1000 mg
driemaal daags of placebo + paracetamol 1000 mg driemaal daags) voor een
dubbelblinde interventieperiode van drie weken. Na twee weken zullen de NPI en
CCGIC middels een telefonisch interview met de mantelzorger, worden afgenomen.
Proefpersonen bezoeken de kliniek tweemaal (op baseline en na drie weken
behandeling (bezoek 2)) voor het meten van de uitkomstparameters. Om
therapietrouw en veiligheid te waarborgen, vinden er gedurende de
interventieperiode 3 telefoongesprekken plaats met de onderzoeker en
proefpersoon. Indien van toepassing zal na de interventieperiode de eigen
pijnstillende medicatie weer herstart worden. Na een follow up fase van 2
weken, wordt telefonische contact opgenomen met de proefpersoon en wordt
gevraagd naar klachten/bijwerkingen en pijnintensiteit.

1e interventie-arm: delta-9-THC (Namisol®), driemaal daags 1.5 mg + paracetamol 1000 mg driemaal daags voor een periode van 3 weken. 2e interventie-arm: placebo (tablet), driemaal daags + paracetamol 1000 mg driemaal daags voor een periode van 3 weken.

Doordat THC reeds ruim gebruikt wordt als, onder andere geregistreerde
pijnstiller bij MS, en internationaal in onderzoeksverband als geneesmiddel bij
dementie, wordt in het huidig onderzoek bij deze patiëntengroep een
therapeuthisch effect beoogd. De huidige kennis omtrent de stof maakt dat
gesteld kan worden dat de risico's beperkt zijn. Bovendien wordt in de huidige
studie gebruik gemaakt van aanzienlijk lagere doseringen dan in overige studies
met THC.
Mogelijke bijwerkingen (zoals beschreven in de Investigator Brochure) zijn:
- duizeligheid
- sufheid
- tachycardie
- euforie
- bloeddrukveranderingen (niet gespecificeerd)
Opgemerkt moet worden dat ouderen waarschijnlijk gevoeliger zijn voor de
psychoactieve effecten en de effecten op de bloeddruk.

De belasting voor de proefpersoon en diens naaste bestaat met name uit enkele
bezoeken aan de polikliniek. Hierbij worden met name vragenlijsten afgenomen.
In de thuissituatie zal de proefpersoon dagelijkse de medicatie-inname,
bijwerkingen en eventueel pijnintensiteit moeten rapporteren in een dagboekje,
waarbij de mantelzorger wordt gevraagd te assisteren. Deze belasting wordt
proportioneel geacht tov het probleem waarvoor dit onderzoek wordt ingesteld.
Immers de belasting van gedragsproblemen bij dementie kunnen zeer groot zijn,
en geeft zowel de mantelzorger / naasten als de patient een hoge lijdensdruk.