Onderzoek naar de mogelijkheid tot vereenvoudiging van de follow-up van vrouwen behandeld voor een voorstadium van baarmoederhalskanker, door middel van het testen op humaan papillomavirus en gen-methyleringsmarkers

Ondanks het Bevolkingsonderzoek op Baarmoederhalskanker worden in ons land nog
steeds elk jaar bij circa 600 vrouwen baarmoederhalskanker vastgesteld. Verder
worden jaarlijks circa 6000 vrouwen in Nederland behandeld voor een voorstadium
van baarmoederhalskanker (een zogenaamde hooggradige cervicale afwijking; CIN
2/3). Van deze groep vrouwen ontwikkelt ongeveer 10 tot 15% een residu/recidief
na behandeling (rCIN). Binnen de Nederlandse richtlijnen worden behandelde
vrouwen cytologisch vervolgd op 6, 12 en 24 maanden na behandeling. Het doel
hiervan is om rCIN op te sporen. Cytologisch onderzoek heeft echter een lage
sensitiviteit en specificiteit om rCIN te detecteren. Verder completeren niet
alle vrouwen het gehele follow-up schema. De lage positief voorspellende waarde
van cytologisch onderzoek voor rCIN leid tot onnodige diagnostische procedures,
zoals herhalingsstrijken en colposcopische onderzoeken.

Een infectie met een hoog-risico type van het humaan papillomavirus is
noodzakelijk voor de ontwikkeling van baarmoederhalskanker. Het toevoegen van
het testen op dit virus op de controle uitstrijk 6 maanden na behandeling leidt
tot een aanzienlijke verbetering van de sensitiviteit om rCIN op te sporen,
terwijl de negatief voorspellende waarde van een dubbel negatieve test (
normaal cytologisch onderzoek en hrHPV afwezig) 99% is. De positief
voorspellende waarde van de hrHPV test is echter beperkt, waaruit blijkt dat de
specificiteit van moleculaire testen voor het detecteren van rCIN verdere
verbetering nodig heeft.

Deze specificiteit zou mogelijk verbeterd kunnen worden door het gebruik van
methyleringsmarkers; dit zijn markers van welke de methyleringsstatus van de
promotor van gastheercel genen zoals bijvoorbeeld CADM1 en MAL een essentiele
rol spelen in de ontwikkeling van baarmoederhalskanker. De uitschakeling van
deze beide tumorsupressorgenen (met name door methylering van de promotor) is
voorspellend voor de ontwikkeling van baarmoederhalskanker.

Onderzoek toonde aanzienlijk meer methylering van de promotor van CADM1 en MAL
in afwijkingen >=CIN3 ten opzichte van <=CIN1 lesies (p<0.001). Tevens was
promotormethylering van CADM1 en MAL significant vaker aanwezig in hrHPV
positieve strijkjes van vrouwen die hooggradige cervix afwijkingen (CIN 2/3)
ontwikkelden dan in vrouwen die geen hooggradige afwijking ontwikkelden en had
tevens een hogere sensitiviteit dan cytologie

Hierdoor hebben wij de hypothese geformuleerd dat het toevoegen van het testen
van de methyleringsstatus van o.a. de promotor van CADM1 en MAL in de follow-up
van vrouwen behandeld voor CIN 2/3, een aanzienlijke verbetering teweeg kan
brengen in de specificiteit van het opsporen van rCIN.
Tevens hebben recente studies aangetoond dat moleculaire testen op materiaal
verzameld door een thuis-test een betrouwbaar alternatief is voor regulier
cytologisch onderzoek binnen het bevolkingsonderzoek. Wij willen onderzoeken of
dit mogelijk ook geldt voor de follow-up van vrouwen behandeld voor een
cervicale afwijking.

Ons primaire doel is om te bepalen of het testen op moleculaire markers, zoals
hrHPV, en de methylering van o.a.CADM1 en MAL of een combinatie hiervan een
hogere sensitiviteit en specificiteit kan behalen voor het voorspellen van rCIN
in vergelijking tot cytologisch onderzoek.

de studie is opgezet als een prospectieve multicenter klinische cohort studie.
Korte beschrijving van de procedure:
- Controleren inclusie en exclusiecriteria en tekenen informed consent
- Toekennen studienummer
- Gynaecologische anamnese en invullen vragenlijst
- bij behandeling afnemen extra uitstrijkje voor genmethylering en hrHPV
bepaling
- Op 6 maanden; Afnemen van uitstrijkje ten behoeve van cytologisch onderzoek,
genmethylering en hrHPV test op de polikliniek. Hiervoorafgaand het thuis laten
afnemen van een thuistest voor genmethylering en hrHPV test.
- Indien afwijkende cytologische uitslag en/óf hrHPV positieve/
methyleringsuitslag in het door de arts afgenomen materiaal op 6 maanden na
behandeling, volgt een colposcopie waarin minimaal 1 biopt wordt afgenomen.
Op13 maanden is een verplichte colposcopie met biopsie voor alle deelneemsters.
- Indien rCIN gediagnostiseerd wordt, zullen deze vrouwen volgens de nationale
richtlijnen behandeld worden.
- 24 Maanden na behandeling. Afnemen van uitstrijkje ten behoeve van
cytologisch onderzoek, genmethylering en hrHPV test op de polikliniek.
Hiervoorafgaand het thuis laten afnemen van een thuistest voor genmethylering
en hrHPV test.
Indien normale cytologie maar een afwijkende HPV-test moeten beide testen
herhaald worden 36 maanden na behandeling.
Bij normale cytologie en een HPVnegatieve uitslag afwijkende cytologische
uitslag en/óf hrHPV positieve/ methyleringsuitslag in het door de arts
afgenomen materiaal op 6 maanden na behandeling kan de vrouw terug naar het
bevolkingsonderzoek.

De belasting van deelnemers aan dit onderzoek is direct gekoppeld aan de
procedures beschreven in het protocol, zoals cytologisch onderzoek en
colposcopisch onderzoek. Ondanks dat deze (routine) procedures zullen worden
uitgevoerd door medisch gekwalificeerd en kundig personeel, is het mogelijk dat
de bijwerkingen of ongemak optreedt bij de deelnemer.
Wij verwachten echter dat deze mild en van korte duur zullen zijn.

De thuis-test is gebruiksvriendelijk en hiervan verwachten wij geen extra
belasting voor de deelneemsters.