Een fase-1b-onderzoek ter evaluatie van de veiligheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek en klinische activiteit van GS-9820-monotherapie en -combinatietherapie bij proefpersonen met lymfoïde maligniteiten

1) Man of vrouw, *18 jaar oud.
2) Een diagnose van B-cel-iNHL, DLBCL, MCL, HL, of CLL zoals blijkt uit het medisch dossier en uit histologie, gebaseerd op criteria die vastgesteld zijn door de Wereldgezondheidsorganisatie.
3) Voorafgaande behandeling voor lymfoïde maligniteit.
4) Aanwezigheid van radiografisch meetbare lymfadenopathie of extranodale lymfoïde maligniteit (gedefinieerd als de aanwezigheid van *1 laesie van *2,0 cm in de langste dimensie [LD] en*1,0 cm in de langste loodrechte dimensie [LPD] zoals bepaald door middel van CT of MRI).
5) Stopzetting van alle therapie (inclusief radiotherapie,chemotherapie, immunotherapie, systemische corticosteroïden ofexperimentele therapie) voor de behandeling van kanker *3 weken voor de start van de onderzoekstherapie.
6) Alle acute toxische effecten van een voorafgaande antitumortherapie zijn verdwenen tot graad *1 vóór aanvang van de onderzoekstherapie (met uitzondering van alopecia [graad 1 of 2
toegestaan], neurotoxiciteit [graad 1 of 2 toegestaan], of beenmergparameters [graad 1, 2 of 3 toegestaan]).
7) Karnofsky-'performance'-score van *60.
8) Vereiste laboratoriumwaarden bij baseline (binnen 4 weken vóór het
begin van de onderzoekstherapie) zoals in onderstaande tabel.
9) Voor vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, de bereidheid om af te zien van heteroseksuele geslachtsgemeenschap of om een door het protocol goedgekeurde voorbehoedsmethode toe te passen vanaf het screeningsbezoek (bezoek 1), gedurende de
gehele onderzoeksperiode en gedurende 30 dagen na de laatste dosis van GS-9820.
10) Voor mannelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd die geslachtsgemeenschap hebben met vrouwen die zwanger kunnen worden, de bereidheid om af te zien van heteroseksuele geslachtsgemeenschap of om een door het protocol goedgekeurde
voorbehoedsmethode toe te passen vanaf het begin van de onderzoekstherapie (bezoek 2), gedurende de gehele onderzoeksperiode en gedurende 90 dagen na de laatste dosis van
GS-9820, en om af te zien van spermadonatie vanaf het begin van de onderzoekstherapie (bezoek 2), gedurende de gehele onderzoeksperiode en gedurende 90 dagen na de laatste dosis van GS-9820.
11) Naar het oordeel van de onderzoeker biedt deelname aan het protocol een aanvaardbare baten-risicoverhouding wanneer de huidige ziektetoestand, medische conditie, en de potentiële
voordelen en risico's van alternatieve behandelingen voor de kanker van de proefpersoon in aanmerking worden genomen.
12) Bereidheid tot naleving van geplande bezoeken, het schema van geneesmiddeltoediening, beeldvormend onderzoek, laboratoriumtests, andere onderzoeksprocedures, en door het
onderzoek opgelegde beperkingen.
13) Bewijs van een persoonlijk ondertekende geïnformeerde toestemming die aangeeft dat de proefpersoon zich bewust is van de
neoplastische aard van de ziekte en op de hoogte is gebracht van de te volgen procedures, het experimentele karakter van de therapie, alternatieven, mogelijke voordelen, mogelijke bijwerkingen, mogelijke risico's en ongemakken en andere relevante aspecten van
deelname aan het onderzoek.

1) Bekende histologische transformatie naar een agressieve vorm van NHL (bijv. Richter-transformatie).
2) Bekend actief lymfoom van het centrale zenuwstelsel of leptomeningeaal lymfoom.
3) Aanwezigheid van intermediair of hooggradig myelodysplastisch syndroom (d.w.z. dat proefpersonen worden uitgesloten als ze *5 beenmergblasten; karyotypische afwijkingen anders dan normaal, Ydeletie, 5q- deletie of 20q-deletie; of *cytopenieën in 2 reeksen
hebben).
4) Voorgeschiedenis van een niet-lymfoïde maligniteit met uitzondering van de volgende: adequaat behandeld lokaal basaalcelof plaveiselcelcarcinoom van de huid, cervicaal carcinoom in situ, oppervlakkige blaaskanker, asymptomatische prostaatkanker zonder bekende gemetastaseerde ziekte en waarbij geen therapie nodig is of waarbij slechts hormoontherapie nodig is en met normaal prostaatspecifiek antigeen gedurende *1 jaar voorafgaand aan het
begin van de onderzoeksbehandeling, een andere adequaat behandelde vorm van kanker in stadium 1 of 2 die thans in volledige remissie is, of een andere vorm van kanker die al * 5 jaar in
volledige remissie is.
5) Bewijs van aanhoudende systemische bacteriële, schimmel- of virale infectie ten tijde van de aanvang van de onderzoekstherapie (bezoek 2).
6) Aanhoudende leverbeschadiging, chronische actieve HCV, HBV, alcoholische leverziekte, niet-alcoholische steatohepatitis, primaire biliaire cirrose, bestaande extrahepatische obstructie veroorzaakt door cholelithiasis, cirrose van de lever, of portale hypertensie.
7) Aanhoudende geneesmiddel-geïnduceerde pneumonitis.
8) Aanhoudende inflammatoire darmziekte.
9) Aanhoudende alcohol- of drugsverslaving.
10) Zwangerschap of borstvoeding.
11) Voorgeschiedenis van een voorafgaande transplantatie met allogene beenmerg-voorlopercellen of een orgaantransplantatie.
12) Voorgeschiedenis van voorafgaande therapie met een remmer van AKT, Bruton tyrosinekinase (BTK), Janus-kinase (JAK), 'mammalian target of rapamycin' (mTOR), fosfatidylinositol-3- kinase (PI3K) (inclusief GS-1101), of 'spleen tyrosine kinase'
(SYK).
13) Aanhoudende immunosuppressieve therapie, met inbegrip van systemische corticosteroïden voor de behandeling van lymfoïde maligniteit. NB: Proefpersonen mogen topische, 'enteric coated' of geïnhaleerde corticosteroïden gebruiken voor de behandeling van
comorbiditeit, en systemische steroïden voor auto-immuunanemie en/of auto-immuuntrombocytopenie. Aanhoudend gebruik van een lage dosis systemische corticosteroïden (* 5 mg/dag methylprednisolon of een equivalent hiervan) voor reumatische aandoeningen is toegestaan. Tijdens deelname aan het onderzoek mogen proefpersonen systemische of andere corticosteroïden gebruiken als voorbehandeling voor infusies met rituximab of indien nodig voor door de behandeling ontstane comorbititeit.
14) Gelijktijdige deelname aan een ander therapeutisch klinisch onderzoek.
15) Een voorafgaande of aanhoudende klinisch significante ziekte, medische aandoening, chirurgische voorgeschiedenis, lichamelijke bevinding, elektrocardiogram (ECG)-resultaat of
laboratoriumafwijking die, naar het oordeel van de onderzoeker, de veiligheid van de proefpersoon nadelig zou kunnen beïnvloeden of een probleem kunnen vormen voor de beoordeling van de onderzoeksresultaten.
.