Een Gerandomiseerd, Fase III-, Multicentrisch, Dubbelblind, Placebogecontroleerd Onderzoek ter Evaluatie van de Doeltreffendheid en Veiligheid van Onartuzumab (MetMAb) in Combinatie met een Niet-Kleincellige Longkanker (NSCLC) met een Positieve Met-Diagnose die Standaardchemotherapie Gekregen Hebben voor Geavanceerde of Gemetastaseerde Ziekte

EGFR remmers worden steeds meer gebruikt als therapie voor humane kankers, maar
ontwikkeling in weerstand is een uitdaging. Recent, genetische versterking en
over-expressie van Met zijn geïmpliceerd in versterken van weerstand tegen
EGFR remmers, zowel in NSCLC cellijnen als in patienten (Engelamn et al. 2007).
Met of EGFR signaaldoorgifte versterkt de activatie van de andere route. Deze
data suggereren dat Met en EGFR samenwerken om de tumorgroei en overleving te
versterken en daarom zijn zij een sterke rationale voor het combineren van Met
en EGFR remmers in de kliniek.

De fase I studie die Onartuzumab evalueert in progressieve solide maligniteiten
(Studie OAM4224g) heeft laten zien dat de medicatie tot 30 mg/kg getolereerd
werd, met alleen één DLT of Graad 3 pyrexia die heeft plaatsgevonden bij 4
mg/kg (Moss et al. 2010).

De fase II gerandomiseerde trial van erlotinib ± Onartuzumab (IV 15 mg/kg, Q3W)
in eerder behandelde patienten met progressief NSCLC (Studie OAM4558g) liet
zien dat patienten met positieve Met-diagnose tumoren een verbetering in PFS
hadden (gestratificeerd HR = 0.53; 95% vertrouwen interval [CI], 0.28, 0.99)
and in OS (gestratificeerd HR = 0.37; 95% [CI], o.19, 3.99), terwijl patienten
met negatief Met-diagnose een slechte uitkomst in PFS lieten zien
(gestratificeerd HR = 1.82, 95% CI, 0.99, 3.32) en in OS (gestratificeerd HR =
1.78; 95% CI, 0.79, 3.99) (Spigel et al. 2011). Het intoxicatieprofiel van de
erlotinib ± Onartuzumab behandeling was gelijk aan dat voor erlotinib alleen,
met de uitzondering van perifeer oedeem in patienten die een
combinatiebehandeling ontvingen.

Deze resultaten suggereren dat Onartuzumab verder geëvalueerd zou moeten worden
als tweede- of derdelijns behandeling in positieve Met-diagnose NSCLC.

Primaire doelstelling:

Bepalen of de combinatie van Onartuzumab + * erlotinib superieur is (qua totale
overleving) aan placebo * erlotinib na standaardchemotherapie met platina bij
patiënten met niet-kleincellige longkanker (NSCLC) met een positieve*MET-
diagnose.

Secundaire doelstellingen:

* De doeltreffendheid qua progressievrije overleving (PFS) en objectief
responspercentage (ORR) evalueren en vergelijken tussen de twee
behandelingsgroepen
* De veiligheid en verdraagbaarheid evalueren van Onartuzumab + * erlotinib
versus placebo * erlotinib bij patiënten met NSCLC met een positieve
MET-diagnose
* De invloed van Onartuzumab op de metingen van de kwaliteit van leven zoals
door de patiënten zelf gemeld (PRO) evalueren
* De farmacokinetiek van Onartuzumab evalueren
* De serumgehaltes en de incidentie van antilichamen (ATA*s) tegen de
behandeling met Onartuzumab evalueren en het potentiële verband tussen de
immunogeniciteitsrespons en de farmacokinetiek, de veiligheid en de
doeltreffendheid onderzoeken

Dit is een gerandomiseerd, fase III, multicentrisch, dubbelblind,
placebogecontroleerd onderzoek ter evaluatie van de veiligheid en
doeltreffendheid van Onartuzumab in combinatie met erlotinib in vergelijking
met behandeling met alleen erlotinib bij patiënten met ongeneeslijke NSCLC
waarvan vaststaat dat ze een positieve MET-diagnose hebben.
Stalen van tumoren van patiënten die aan de geschiktheidscriteria voldoen
zullen prospectief getest worden op expressie van MET-receptoren aan de hand
van de *Ventana anti-Total cMET (SP44) rabbit monoclonal antibody IHC-test* en
op de status van de activering van de EGFR-mutatie aan de hand van de RMS
COBAS* EGFR-mutatietest. Er zullen alleen patiënten met tumoren met een
positieve MET-diagnose worden ingeschreven. De in aanmerking komende patiënten
worden gestratificeerd volgens hun MET-expressie (klinische score van 2 * vs. 3
*), het aantal eerdere behandelingslijnen (1 vs. 2), de histologie (met of
zonder plaveiselcellen), en de mutatiestatus van de activering van de
epidermale groeifactorreceptor (EGFR)* (ja vs. nee). De patiënten worden
gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 om ofwel Onartuzumab + * erlotinib of
placebo * erlotinib te krijgen in een cyclus van 21 dagen. Volgens de planning
zullen er ongeveer 490 patiënten worden ingeschreven.
De behandeling zal doorgaan tot er ziekteprogressie of onaanvaardbare
toxiciteit optreedt, tot de patiënt of de arts besluit om te stoppen of tot de
patiënt overlijdt. Om de 6 weken zal de tumorrespons beoordeeld worden aan de
hand van de *Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 (RECIST
v1.1).* Het verzamelen van gegevens over de tumorrespons zal doorgaan als de
patiënt met de behandeling stopt voordat ziekteprogressie optreedt. Het
verzamelen van opvolgingsgegevens, waaronder die van verdere
antikankertherapieën, zal voor elke patiënt doorgaan tot hij/zij overlijdt of
uit het onderzoek verwijderd wordt.
Een onafhankelijke commissie voor gegevenscontrole (IDMC) zal toezicht houden
op de veiligheidsgegevens. Er is één tussentijdse analyse van de werkzaamheid
en fultiliteit gepland voor wanneer ongeveer 67% van het totale aantal gevallen
van totale overleving is waargenomen.

- Groep A: erlotinib en Onartuzumab - Groep B: erlotinib en placebo (een onwerkzame stof) Op dag 1 van elke cyclus krijgt de proefpersoon Onartuzumab of een placebo (afhankelijk van de behandelingsgroep waarin u bent ingedeeld) intraveneus toegediend. Tijdens de eerste cyclus wordt de intraveneuze dosis onderzoeksgeneesmiddel gedurende ongeveer 60 minuten toegediend; de toediening van volgende doses kan worden verkort tot ongeveer 30 minuten, afhankelijk van hoe de proefpersoon de eerste dosis heeft verdragen. De dosis onderzoeksgeneesmiddel zal zijn gebaseerd op gewicht bij screening en zal tijdens het hele onderzoek hetzelfde blijven. Op dag 1 krijgt de proefpersoon voldoende erlotinibtabletten voor de hele cyclus van 21 dagen, met instructies over hoe het geneesmiddel thuis dient te worden ingenomen. De proefpersoon neemt gedurende de hele periode dat hij/zij aan het onderzoek meedoet elke dag via de mond een 150 mg-tablet met ongeveer 200 ml water in op een lege maag (1 uur vóór of 2 uur na het eten).

Zie appendix A van het protocol voor een compleet overzicht van de
studievisites en- procedures.
Samenvatting van de te ondergane procedures:

7x lichaamsfuncties
7x lichamelijk onderzoek
7x zwangerschapstest
8x urine onderzoek
6x Toediening studiemedicatie
3x ECG
9x Tumorbeoordeling: CT- / MRI-scan
9x Aanvullende bloedmonsters
9x Vragenlijsten (3) over kwaliteit van leven

Bij dit onderzoek kunnen de volgende bijwerkingen optreden:

Bijwerkingen van Onartuzumab:
De eerste ervaringen met Onartuzumab bij mensen werden geëvalueerd in een
klinisch-wetenschappelijk onderzoek dat de veiligheid van toenemende
Onartuzumab-doses bij patiënten testte. De meest voorkomende bijwerkingen, die
bij ten minste 10% van de patiënten die Onartuzumab kregen werden gemeld, waren
vermoeidheid, perifeer oedeem (zwelling), misselijkheid, lage bloedconcentratie
albumine (een eiwit). De minder vaak voorkomende bijwerkingen, die bij minder
dan 10% van de patiënten die Onartuzumab kregen werden gemeld, waren overgeven,
verminderde eetlust, spierspasmen, buikpijn, gewichtstoename, koorts, lage
bloedconcentratie natrium, hoge AST-waarde (leverfunctietest).
De resultaten van een klinisch-wetenschappelijk onderzoek naar de werking van
Onartuzumabin combinatie met erlotinib bij patiënten met NSCLC lieten zien dat
deze combinatie resulteerde in een hogere frequentie (meer dan 10% verschil)
van oedeem in vergelijking met alleen erlotinib. De resultaten van dit
onderzoek werden ook geanalyseerd met betrekking tot het expressieniveau van
het Met-eiwit (d.w.z. de concentratie van het Met-eiwit die de cellen van elke
patiënt produceren). Bij patiënten van wie de tumoren een hoger niveau van
Met-expressie hadden (zoals bij dit onderzoek), resulteerde de toevoeging van
Onartuzumab in een toename (* 10% verschil) van buikpijn en oedeem.
De meest voorkomende bijwerkingen, die bij meer dan 10% van de patiënten die
Onartuzumab in combinatie met erlotinib kregen werden gemeld, waren
huiduitslag, infecties, diarree, misselijkheid, perifeer oedeem (zwelling),
verminderde eetlust, kortademigheid, acne-achtige dermatitis, hoesten, koorts,
bloedarmoede (laag aantal rode bloedcellen), insomnie (slapeloosheid), zwakte,
droge huid en rugpijn.

Bijwerkingen van erlotinib
Tot de bijwerkingen die door ten minste 10% van de patiënten die erlotinib
kregen zijn gemeld, behoren huiduitslag, diarree, vermoeidheid, verminderde
eetlust, kortademigheid, hoesten, misselijkheid, infectie, overgeven,
mondzweren, jeukende huid, droge huid, oogirritatie, droge ogen en maagpijn.


Bijwerkingen van erlotinib
Tot de bijwerkingen die door ten minste 10% van de patiënten die erlotinib
kregen zijn gemeld, behoren huiduitslag, diarree, vermoeidheid, verminderde
eetlust, kortademigheid, hoesten, misselijkheid, infectie, overgeven,
mondzweren, jeukende huid, droge huid, oogirritatie, droge ogen en maagpijn.