Een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, multicenter studie met oplopende doseringen ter selectie en beoordeling van een orale formulering met gereguleerde afgifte van Omecamtiv Mecarbil bij patienten met hartfalen en systolische disfunctie van de linker hartkamer

Systolisch hartfalen is een klinisch syndroom dat gekarakteriseerd wordt door
een afname van de contractiliteit van het hart. Omecamtiv mecarbil (AMG 423) is
een nieuw klein molekuul dat de contractiliteit van het hart verhoogt door
directe activatie van het myosine in de hartspier. In tegenstelling tot de
inotropen die momenteel beschikbaar zijn, bereikt AMG423 het effect zonder
toename van myocyt calcium transienten, zonder toename van de zuurstofopname
door het myocard en zonder toename van de hartslag.

Het primaire doel van dit onderzoek is het selecteren van een orale formulering
met gereguleerde afgifte en dosering van Omecamtiv Mecarbil bij patienten met
hartfalen en systolische disfunctie van het linkerventrikel en het
karakteriseren van de farmacokinetiek van Omecamtiv Mecarbil na 20 weken
behandeling.

Dit onderzoek bestaat uit een doseringsescalatie fase om 1 van de 3 orale
formuleringen van omecamtiv mecarbil te selecteren die worden bestudeerd in 2
doseringsescalatie cohorten, gevolgd door een expansie fase om 20 weken inname
van de geselecteerde omecamtiv mecarbil formulering te evalueren, bij 2
doseringen, in vergelijking met placebo. In elk doseringsescalatie cohort
worden ongeveer 40 patienten gerandomiseerd om 1 van de 3 formuleringen van
omecamtiv mecarbil tweemaaldaags (25 mg tweemaaldaags cohort 1; 50 mg
tweemaaldaags cohort 2) of placebo tweemaaldaags te ontvangen gedurende 7
dagen. Indien nodig kan er een derde cohort toegevoegd worden om sommige of
alle omecamtiv mecarbil formuleringen in een dosering van 75 mg tweemaaldaags
te testen om zo een effectieve plasma concentratie bij patienten met HF te
bereiken voordat er verder wordt gegaan met de expansie fase. In de expansie
fase worden ongeveer 450 patienten gerandomiseerd in 1 van de 3
behandelingsgroepen om de geselecteerde formulering van omecamtiv mecarbil, in
1 van de 2 doseringen, of placebo te ontvangen. De verwachting is dat de
doseringen in de expansie fase 25 mg en 50 mg tweemaaldaags zullen zijn.
Doseringen van 50 mg en 75 mg tweemaaldaags kunnen worden geselecteerd als een
derde doseringsescalatie cohort met 75 mg tweemaaldaags is uitgevoerd.
Behandeling in de expansie fase is 20 weken. PK en veiligheidsdata zullen
worden bekeken in een Dose Level Review Meeting (DLRM) voordat enrollment in
het volgende cohort wordt geinitieerd.

In totaal zullen er maximaal 570 patienten in 125 centra worden gerandomiseerd.
Nederland zal alleen deelnemen aan cohort 2 (en 3 indien van toepassing) en aan
de expansiefase.

Met protocol amendement #4 is er een titiratiestap toegevoegd bij de 50 mg
dosering in de expansiefase. Hierdoor is de totale behandelduur aangepast van
12 weken naar 20 weken, met een "einde behandelingsbezoek" op week 24.

Protocol amendement #4:
Patiënten gerandomiseerd in de omecamtiv mecarbil 50 mg BID arm, zullen tot
week 8 25 mg BIG ontvangen. Vanaf de week 8 visite zullen zij starten met 50 mg
BID indien hun week 2 predose omecamtiv mecarbil plasma concentratie < 200
ng/mL is. Patiënten met een week 2 predose PK >= 200 ng/mL, of patiënten
waarvan de week 2 PK waarde niet tijdig bekend is voor doseringsaanpassing,
zullen doorgaan met de 25 mg BID dosering tot het einde van hun studiedeelname.
Patiënten die gerandomiseerd worden in de placebo of 25 mg BID arm, zullen deze
dosering gedurende de gehele studie ontvangen.

Doseringsescalatie fase cohort 1: 25 mg tweemaaldaags omecamtiv mecarbil (een van de 3 orale formuleringen) of placebo 7 dagen Doseringsescalatie fase cohort 2: 50 mg tweemaaldaags omecamtiv mecarbil (een van de 3 orale formuleringen) of placebo 7 dagen Doseringsescalatie fase cohort 3: 75 mg tweemaaldaags omecamtiv mecarbil (een van de 3 orale formuleringen) of placebo 7 dagen Enrollment expansie fase: 25 of 50 mg tweemaaldaags omecamtiv mecarbil (1 orale formulering) of placebo 20 weken

De volgende procedures worden uitgevoerd volgens de ''Schedule of Assessments''
(protocol blz. 40 and 42): lichamelijk onderzoek, vitale functies, ECG, en
bloedafname in zowel de escalatie fase als de expansie fase. Bovendien wordt er
een zwangerschapstest in het bloed gedaan tijdens de screeningsvisite en de end
of study visite in beide fasen. In the expansie fase worden ook
echocardiogrammen uitgevoerd bij screening, week 12 en week 20. In the expansie
fase moeten er PROs/ClinROs ingevuld worden tijdens bepaalde visites.

In de escalatie fase moeten de patienten 10 keer naar het ziekenhuis komen. In
de expansie fase moeten de patienten 8 keer naar het ziekenhuis komen.
Tussentijds zullen patienten telefonisch gecontacteerd worden. De visites op
dag 1 en 7 van de escalatie fase and op week 2 en 12 van de expansie fase nemen
de hele dag in beslag. Patienten mogen die nacht in het ziekenhuis verblijven.

Voor de bijwerkingen van AMG423 verwijs ik u naar vraag E9.