Please refer to the english title

Dokters hebben vastgesteld dat bij patiënten met IgA-nefropathie de ziekte in
veel gevallen heel traag evolueert naar nierfalen, ook wel eindstadium
nierziekte genoemd. Bij eindstadium nierziekte is de schade aan de nieren
permanent en moet de patiënt een nierdialyse of -transplantatie krijgen. Er
wordt geschat dat ongeveer 20 tot 40% van alle patiënten met IgA-nefropathie
binnen 5 tot 30 jaar na de diagnose nierfalen ontwikkelen. Er valt moeilijk te
voorspellen welke patiënten het meeste kans lopen op nierfalen. Onderzoek
toonde evenwel aan dat patiënten met aanhoudend hoge eiwitconcentraties in hun
urine (ook wel proteïnurie genoemd) een groter risico lopen op progressie tot
nierfalen. Ook patiënten met een hoge bloeddruk lopen een groter risico.

Bij patiënten met IgA-nefropathie raken de nieren ontstoken en beschadigd door
IgA die in de nieren vast komt te zitten. IgA staat voor *immunoglobuline A*,
een type antilichaam dat normaal gezien uw lichaam helpt bij het bestrijden van
infecties. Veel van de IgA die achterblijft in de nier bij
IgA-nefropathie-patiënten komt van cellen die uit de wand van het darmkanaal
(de darmwand) afkomstig zijn. In plaats van afgescheiden te worden in de lumen
van het darmkanaal om dit deel van het lichaam te beschermen, komt bij
IgA-nefropathie-patiënten een deel van de IgA terecht in de bloedsomloop om zo
uiteindelijk in de nier afgezet te worden. Door deze afzetting zal de nier
traag en over lange tijd beschadigd raken en de urine beginnen te
verontreinigen met eiwitten en soms ook met bloed. Het onderzochte geneesmiddel
is specifiek ontworpen om de productie van IgA in het darmkanaal te vertragen
om zo de hoeveelheid IgA die in de bloedstroom en uiteindelijk in de nier
terecht komt, te verminderen.

Er zijn veel nierziekten die niet genezen kunnen worden met de medicatie die
momenteel bestaat. Bij behandeling ligt de nadruk vaak op het vertragen of
stoppen van de ziekteprogressie en op het voorkomen van complicaties die de
ziekteprogressie kunnen versnellen. Een van die complicaties is hoge bloeddruk.
Voor patiënten met IgA-nefropathie bestaat de gebruikelijke medische
behandeling erin geneesmiddelen te geven die de bloeddruk regelen en terzelfder
tijd de hoeveelheid eiwitten in het bloed verminderen. Er zijn twee types
geneesmiddelen voor de bloeddruk die hierbij hun doeltreffendheid hebben
bewezen. Dit zijn de ACE-remmers (angiotensine-converterend enzym) en de ARB*s
(angiotensine receptor blokkers). Sommige patiënten zullen zelfs met deze
behandelingen toch nog hoge concentraties eiwitten in de urine hebben en risico
blijven lopen op progressie naar nierfalen. Voor deze patiënten kunnen artsen
een behandeling van 3 tot 6 maanden met hoge doses systemische steroïden
aanbevelen. Steroïden zijn geneesmiddelen die worden gebruikt voor allerlei
aandoeningen die te maken hebben met een ontsteking in het lichaam.
*Systemisch* wil zeggen dat het geneesmiddel werkzaam is in alle delen van het
lichaam. Dit type behandeling met steroïden kan helpen om de hoeveelheid
eiwitten in de urine te verlagen en de werking van de nieren veilig te stellen.
Omdat deze geneesmiddelen ook in de bloedsomloop terecht komen en in dermate
hoge doses worden gegeven, kunnen ze echter gevolgen hebben voor het hele
lichaam. Langdurig gebruik van dergelijke systemische steroïden kan gepaard
gaan met verschillende bijwerkingen (waarvan sommige ernstig kunnen zijn). Uw
arts kan u hierover meer uitleg geven.

Doelstellingen:
De doelstelling van het onderzoek is om de werkzaamheid en veiligheid te
evalueren van twee verschillende doses Nefecon® bij de behandeling van
patiënten met primaire IgA-nefropathie (IgAN) met risico op ontwikkeling van
nierziekte in eindstadium, onder strenge controle van de bloeddruk via een
ACE-remmer (angiotensineconverterende enzymremmer) en of ARB (angiotensine
2-receptorblokker).

Primaire doelstelling voor werkzaamheid:
Te onderzoeken of patiënten die Nefecon® nemen, een grotere gemiddelde
vermindering bereiken van urine proteïne creatinine-ratio (UPCR) vergeleken met
patiënten die placebo nemen gedurende een 9 maanden durend onderzoek.

Secundaire doelstelling voor werkzaamheid:
Na te gaan of andere urineproteïne-responscriteria en andere
laboratoriumparameters die gebruikt worden om de glomerulaire filtratiesnelheid
(glomerular filtration rate, GFR) te schatten, beter zijn bij Nefecon® dan bij
placebo op 9 maanden.

Tertiaire doelstelling:
Na te gaan of andere responscriteria en tijdspunten beter zijn bij Nefecon® dan
bij placebo.

Doelstelling voor veiligheid:
De veiligheid te evalueren wat betreft bijwerkingen, veranderingen in vitale
parameters en laboratoriumtests gedurende het onderzoek.

Evaluatie van de veiligheid van Nefecon® zal gebaseerd zijn op de vaststelling
van bijwerkingen, waaronder glucocorticoïde-gerelateerde bijwerkingen, en
klinisch belangrijke veranderingen van laboratoriumparameters (HbA1c
inbegrepen). Veranderingen in urine-cortisolniveau*s op 24-uursinzamelingen van
urine zullen geëvalueerd worden om het niveau vast te stellen van
bijnieronderdrukking als reactie op Nefecon®. Er zal bijzondere aandacht
geschonken worden aan die voorvallen die leiden tot stopzetting van
studiemedicatie of die ernstig van aard zijn.

Opzet van het onderzoek:
Een multicentrische, interventiebehandelings-, gerandomiseerde, dubbelblinde,
placebogecontroleerde studie met toewijzing aan enkele groep om de werkzaamheid
en veiligheid te evalueren van twee verschillende doses Nefecon® bij primaire
IgA-nefropathie met risico op ontwikkeling van eindstadium nierziekte

Nefecon® is een aanvullend geneesmiddel op andere medicatie voor
nefropathiesymptomen en nierfunctie, waaronder ACE-remmers en/of ARB*s. Strikte
controle van bloeddruk zal bereikt worden over een 6 maanden durende inloopfase
waarbij ACE-remmer en/of ARB gedoseerd zullen worden om een bloeddruk van <
130/80 mm Hg te behalen en een urine proteïne creatinine ratio < 0,5 g/g (56,5
mg/mmol). Patiënten die de inloopfase voltooien en aan alle inclusiecriteria
voldoen maar geen enkele van de exclusiecriteria hebben, zullen geschikt zijn
voor randomisatie en opname in de behandelingsfase van het onderzoek. Patiënten
zullen hun doseringsregime van ARB en/of ACE-remmers behouden gedurende het
hele onderzoek.


Patiënten die beginnen aan de behandelingsfase zullen Nefecon® (8 mg/dag OF 16
mg/dag) OF placebo toegediend krijgen voor een fase van 9 maanden. Na de
behandelingsfase volgt er een 3 maanden durende opvolgingsfase, waarbij de
eerste 2 weken gebruikt zullen worden om de dosis van die patiënten die 16
mg/dag kregen naar 8 mg/dag te brengen, terwijl de groepen met placebo en 8
mg/dag placebo zullen krijgen om de blindering te bewaren.

Inloopaanwijzingen
Patiënten die na screening geschikt bevonden worden, zullen aan een inloopfase
van 6 maanden beginnen waarbij anti-hypertensieve therapie verstrekt zal worden
om de bloeddruk en proteïnurie tot de doelniveau*s te verlagen.
Antihypertensieve therapie moet voldoen aan de huidige klinische richtlijnen.
ACE-remmers en ARB*s moeten gebruikt worden als eerstelijnsbehandeling met als
doel
- de bloeddruk te verlagen tot < 130/80 mm Hg
- UPCR tot < 0,5 g/g
Er wordt sterk aangeraden ACE-remmers en/of ARB*s te verhogen tot de maximaal
verdragen dosis maar ze mogen de maximale aanbevolen dagelijkse dosis niet
overschrijden. De onderzoeker mag naar eigen keuze ACE-remmer- en ARB
combinatietherapie gebruiken om de bloeddruk- en UPCR-doelen te behalen.
Onderzoekers wordt sterk aangeraden om veranderingen in ACE-remmers en/of
ARB-therapie vroeg in de inloopfase toe te passen, eerder dan naar het einde
van deze periode. Andere antihypertensieve medicatie dan ACE-remmers en ARB*s,
waaronder diuretica, aldosteron-antagonisten, calcium-kanaalblokkers en ß-
blokkers kunnen naar goeddunken van de onderzoeker op elk tijdstip gedurende de
inloopfase gebruikt worden, maar met aanbeveling om veranderingen vroeg in de
inloopfase toe te passen.
Men beveelt een gelijkaardige benadering aan voor introducties of veranderingen
van medicaties of levensstijl die de eindpuntvariabelen kunnen beïnvloeden, met
voorkeur van een vroege introductie. Deze omvatten niet-steroïdale,
anti-inflammatoire geneesmiddelen (non-steroidal anti-inflammatory drugs,
NSAID*s), statines, bepaalde antibiotica, vrij verkrijgbare geneesmiddelen,
aanvullende geneesmiddelen, visoliën, eetgewoonten waaronder zoutgebruik,
vochtinname, rookgewoonten en beweging. Verboden geneesmiddelen omvatten
systemische immunosuppressieve of systemische corticosteroïde geneesmiddelen
(behalve topische of nasale steroïden) en geïnhaleerde corticosteroïden.

Visiteschema inloopfase
- Patiënten die NIET op een maximaal aanbevolen dosis (of maximum verdragen
dosis) van een ACE-remmer en/of ARB aan de inloopfase beginnen
Er moet een minimum van 3 inloopvisites over de 6 maand durende inloopfase
afgelegd worden, met 3 extra optionele visites naargelang de hoeveelheid
veranderingen nodig voor de patiënt. Van de 3 verplichte visites moeten er 2
afgelegd worden binnen de eerste 3 maanden na screening, terwijl de derde
verplichte visite binnen de laatste 3 maanden van de inloopfase afgelegd moet
worden.
- Patiënten die reeds op een maximaal aanbevolen dosis (of maximum verdragen
dosis) van een ACE-remmer en/of ARB aan de inloopfase beginnen
Er moet een minimum van 2 inloopvisites over de 6 maand durende inloopfase
afgelegd worden, met 4 extra optionele visites. Van de 2 verplichte visites
moet er 1 afgelegd worden binnen de eerste 3 maanden na screening, terwijl de
tweede verplichte visite binnen de laatste 3 maanden van de inloopfase afgelegd
moet worden.

Aanwijzingen voor behandelings- en opvolgingsfase
Veranderingen in doses van ACE-remmers, ARB*s en/of antialdosteronische
middelen (bv. spironolacton, eplerenon) moeten vermeden worden tijdens de
behandelings- en opvolgingsfasen van het onderzoek, en introducties en
veranderingen van andere anti-hypertensieve therapie moeten vermeden worden
tijdens de behandelings- en opvolgingsfasen van het onderzoek, tenzij dit nodig
geacht wordt door de onderzoeker. In geval van ACE-remmerspecifieke
bijwerkingen moeten ARB*s gebruikt worden om de bloeddruk onder controle te
houden. In geval van hypotensie moet eerst de terugtrekking van
niet-ACE-remmers/niet-ARB-medicaties overwogen worden om de doelbloeddruk van
130/80 mm Hg te behalen, vooraleer men de terugtrekking van deze klasse
geneesmiddelen overweegt.
Bovendien moeten patiënten introducties en veranderingen van andere medicaties
en levensstijlkeuzes vermijden die de eindpuntvariabelen kunnen beïnvloeden.
Deze omvatten NSAID*s, statines, bepaalde antibiotica, vrij verkrijgbare
geneesmiddelen, aanvullende geneesmiddelen, visoliën, eetgewoonten waaronder
zoutgebruik, vochtinname, rookgewoonten en beweging. Introducties en
veranderingen zijn toegestaan naar goeddunken van de onderzoeker. Verboden
geneesmiddelen omvatten systemische immunosuppressieve of systemische
corticosteroïde geneesmiddelen (behalve topische of nasale steroïden),
geïnhaleerde corticosteroïden en CYP3A-remmers (bijv. ketoconazol). De
patiënten moet verteld worden grapefruit en grapefruitsap te vermijden.

niet van toepassing

niet van toepasing