Gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd multicenter onderzoek naar de farmacodynamiek, farmacokinetiek, veiligheid en verdraagbaarheid van BYM338 bij patiënten met chronische obstructieve longziekte en vermagering (CBYM338X2204)

Spierverlies en slecht functionerende spieren bij COPD houden verband met een
verhoogde myostatinespiegel, slecht lichamelijk prestatievermogen, verminderde
kwaliteit van leven en een verhoogde mortaliteit. De oorzaken van slecht
functionerende spieren zijn nog niet geheel duidelijk. Daartoe behoren mogelijk
lichamelijke inactiviteit, hypoxie, slechte voeding, systemische ontsteking en
hormonale insufficiëntie.
Behoudens longrevalidatie zijn er geen bewezen effectieve farmacologische of
niet-farmacologische behandelingen die leiden tot een verbetering van de
spierdysfunctie bij COPD. Longrevalidatie verbetert de spierkracht, het
lichamelijk prestatievermogen en de kwaliteit van leven, zonder bijkomende
verbetering van de luchtwegobstructie. Dit wijst erop dat de verbetering van de
spierfunctie op zich een klinische verbetering voor deze patiënten betekent.
Uit beeldvorming blijkt dat het spierverlies bij COPD in het bijzonder
betrekking heft op de dijbeen- en kuitspieren. Uit studies blijkt dat er een
verband bestaat tussen spierverlies in het been en COPD symptomen. Een 25-30%
verlies aan spiermassa kan zich uiten als een 25-30% verlies aan kracht van de
quadriceps in het been. Verlies van spiermassa kan zich in principe
manifesteren in alle stadia van COPD, maar is meer uitgesproken bij ernstige
vormen.
Myostatine, behorend tot de TGF-* groep, is een eiwit dat een negatief effect
heeft op de spiermassa. Remming van myostatine vergroot de spiermassa en *
kracht. De afwezigheid van myostatine bij zich ontwikkelende dieren resulteert
in een hypermusculair fenotype met een verhoogd aantal vergrote spiervezels.
Bij volwassenen wordt myostatine in spierweefsel geproduceerd en circuleert in
het bloed als een latent inactief complex.
BYM338 is een volledig humaan monoklonaal antilichaam en is ontwikkeld om zich
aan de activinereceptor type II B te binden met een groter affiniteit dan
myostatine, dat zich daar van nature aan hecht.
Het doel van deze studie is om de effecten van een twee doseringen BYM338 (week
1 en 8) te evalueren op skeletspiervolume, -massa, -sterkte en functie bij
COPD patiënten met spierverlies (cachexie). Voorts worden gegevens verzameld
over farmacokinetiek, veiligheid en verdraagbaarheid en de effecten op de
longfunctie. De lange follow-up fase maakt het mogelijk om de duur van
spierveranderingen en de functies van de patiënt door BYM338 te beoordelen.

Primair: Beoordeling van het effect van i.v. infusies van BYM338 op spiervolume
van het dijbeen (via MRI) na 4, 8, 16 en 24 weken, in vergelijking met placebo
bij patiënten met COPD en cachexie.
Secundair: Effect op de 6-minute walk test, veiligheid en verdraagbaarheid, PK
en immunogeniciteit.
Diverse explorerende doelstellingen (zie protocol pagina 29).

Gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerd fase II studie. Eerste
studie bij COPD.
Randomisatie (1:1) naar
* Twee i.v. doseringen van BYM338 (week 1 en 8)
* Placebo.
60 patiënten.
Follow-up 24 weken
Interne DMB.

Behandeling BYM338 of placebo.

Risico: Bijwerkingen van studiemedicatie.
Belasting: Studieduur ca. 6 maanden. 13 bezoeken. Duur 2-4 uur.
2 i.v. infusies (250 ml), duur 2 uur, 4 uur observatie daarna.
Lichamelijk onderzoek 8x.
Bloedafname 13 bezoeken, 10-60 ml per keer en in totaal ca. 400 ml.
Optioneel farmacogenetisch bloedonderzoek (10 ml).
Urineonderzoek 13x.
Longfunctie 8x.
ECG 10x.
Spiersterkte: ademhaling 5x, knijpkracht/been/quadriceps/6 minute walk
test/timed up and go test 6x.
Monitoring van de fysieke activiteit (24 u) 6x.
MRI dijbeen 5x.
DEXA spiermassa hele lichaam 6x.
Spierbiopt (optioneel) 3x.
Vragenlijsten ernst van de klachten, kwaliteit van leven 6x.
Dagboekje spierklachten.