Een open fase 1 studie waarin wordt gezocht naar de dosis van oraal gegeven BI 853520 bij patiënten met diverse vormen van gevorderde of uitgezaaide kanker

Kanker is wereldwijd een belangrijke oorzaak van sterfte waarbij het aantal
doden door kanker waarschijnlijk zal toenemen. Er is een grote behoefte aan
nieuwe therapeutische strategieën om de resultaten te verbeteren voor patiënten
met gevorderde of gemetastaseerde maligniteiten bij wie conventionele
behandeling heeft gefaald, of voor wie geen behandeling van bewezen
werkzaamheid bestaat .
In de afgelopen jaren is een aantal nieuwe verbindingen ontwikkeld die gericht
zijn op specifieke cellulaire moleculen door een beter begrip van
kankerbiologie en celregulatie. Protein tyrosine kinase-2 (PTK2), ook bekend
als focal adhesion kinase (FAK), is een zogenaamde nonreceptor tyrosine kinase.
Diverse publicaties in de afgelopen twee decennia hebben aangetoond dat PTK2
tot overexpressie komt in een verscheidenheid van menselijke tumoren en deze
overexpressie is geassocieerd met een verhoogd maligne fenotype.
Er zijn pre-klinische gegevens uit zowel in vitro als in vivo studies die de
anti-tumor activiteit van PTK2 blokkade aantonen. BI 853520 is een zeer
krachtige en selectieve remmer van PTK2 kinase-activiteit. De gunstige
pre-klinische werkzaamheid en het veiligheidsprofiel van BI 853520 zal zich
naar verwachting vertalen in een voordeel voor patiënten met kanker.
Gepubliceerde resultaten van een fase I studie van een andere verbinding die op
PTK2 was gericht, gaf misselijkheid, braken, diarree en orthostatische
hypotensie als dosis-limiterende toxiciteit (DLT). In deze studie hadden
verscheidene patiënten een klinisch voordeel.
Biomarkerstudies hebben onlangs aangegeven dat de gevoeligheid van carcinomen
van PTK2-remmers kan worden voorspeld op basis van het patroon van E-cadherin
expressie. Daarom zal de expressie van E-cadherin in tumorweefsel worden
geanalyseerd voor alle patiënten in deze studie.

Primaire doelstelling: de veiligheid en verdraagbaarheid van BI 853520
monotherapie bepalen door het definiëren van de MTD (maximaal getolereerde
dosis) en het aanbevelen van de dosis voor verder onderzoek in de ontwikkeling
van deze verbinding.
Secundaire doelstellingen: a) het bepalen van het farmacokinetische profiel; b)
exploratie van biomarkers, en C) het verzamelen van gegevens over het
anti-tumor effect.

De studie is een open-label, dosisbepalingsstudie, gevolgd door een
uitbreidingscohort. Met de data verkregen uit dit onderzoek zal de MTD van BI
853520 monotherapie bij patiënten met gevorderde solide tumoren worden bepaald.
Om de MTD te bepalen zullen opeenvolgende cohorten van 3 tot 6 patiënten
behandeld worden op een telkens hogere dosis BI 853520 totdat de MTD wordt
bereikt. De MTD is gedefinieerd als de dosis onmiddellijk onder de dosis
waarbij 2 of meer patiënten van een maximum van 6 patiënten een
dosis-limiterende toxiciteit (DLT) hebben.
De observatieperiode voor DLT's is de duur van enkel de eerste
behandelingscyclus (de eerste 28 dagen). Hierbij zal echter ook rekening worden
gehouden met relevante veiligheidsinformatie uit andere behandelingscycli,
inclusief vertragingen in de start van een volgende cyclus door
medicatiegerelateerde bijwerkingen.
Zodra de MTD is vastgesteld, zullen tot 50 extra patiënten met meetbare ziekte
worden behandeld in de uitbreidingsfase. In deze uitbreidingsfase worden de
veiligheid, het farmacokinetische en farmacodynamische profiel en de
werkzaamheid van BI 853520 worden bepaald bij patiënten.

Eenmaal daags orale inname van BI 853520

In dit onderzoek zullen patiënten met gevorderde of uitgezaaide solide tumoren
voor wie geen andere behandelingsopties beschikbaar zijn, worden behandeld met
orale BI 853520. Preklinische studies wijzen op een acceptabele toxiciteit voor
BI 853520 met als mogelijke misselijkheid, braken, diarree en hoofdpijn. BI
853520 heeft mogelijk een klinisch voordeel voor deze patiënten.
Er zullen extra bloed en urine afnames worden uitgevoerd voor veiligheid en
farmacokinetische analyses (6 ml per keer). Verder worden vitale functies
gemeten en worden herhaalde scans uitgevoerd voor beeldvorming van de tumor. De
patiënt krijgt een financiële vergoeding omdat dit een extra procedure is en de
patiënt twee keer tijdens de eerste cyclus in het ziekenhuis moet verblijven
gedurende 24 uur. Er worden twee seriële biopten genomen van ofwel de tumor
ofwel de huid voor en na de eerste cyclus. Na implementatie van
protocolamendement 3 worden alleen nog tumorbiopten afgenomen (indien de
patiënt toestemming geeft en de afname van het biopt veilig mogelijk is). Er
kan eenmalig bloed worden afgenomen (8,5 mL) voor een optionele
farmacogenetische test tijdens de eerste cyclus. De patiënt kan deelname aan
deze bloedafname weigeren, maar kan wel blijven deelnemen aan het
hoofdonderzoek. Deze procedures kunnen leiden tot lokale pijn, irritatie,
blauwe plekken of een infectie in zeldzame gevallen.