Fase Ib open-label dose-finding onderzoek met de JAK-remmer INC424 in tabletvorm bij patiënten met primaire myelofibrose of myelofibrose na polycythemia vera of na essentiële trombopenie en een uitgangswaarde van de bloedplaatjes van 50 tot 100x109/l (CINC424A2201)

Er zijn geen gegevens over de veiligheid en de juiste dosering van INC424 (een
JAK remmer) bij patiënten met myelofibrose (MF) en trombopenie. Alle tot nu toe
uitgevoerde studies zijn gedaan bij patiënten met een uitgangswaarde voor
trombocyten *100 x109/L. Trombopenie komt echter veel voor bij MF. In een
eerdere fase I/II studie bijpatiënten met MF bleek trombopenie een dose
limiting toxicity van INC424 te zijn. De MTD was 25 mg tweemaal per dag en 100
mg eenmaal per dag. De incidentie van graad *3 trombopenie in deze studie was
20% bij 10 mg 2.9% bij 15 mg en 36% bij 25 mg (alle tweemaal daags). De hogere
incidentie in de 10 mg groep, in vergelijking met de 15 mg groep, kan ten dele
verklaard worden door een groter aantal patiënten met een lage trombocyten
uitgangswaarde. Trombopenie ontstond snel en verdween na het stoppen van de
behandeling of een dosisreductie. Enkele patiënten gingen door met INC424 bij
een aantal trombocyten tussen 50 en 100 x109/L. Over patiënten met een
uitgangswaarde van minder dan 100 x109/L zijn geen gegevens aanwezig, zodat
voor deze groep de MTD vastgesteld dient te worden.
Het doel van deze fase Ib studie is een directe beoordeling van de veiligheid
en de bepaling van de hoogste veilige startdosering bij MF patiënten met een
laag aantal trombocyten.

Primair: beoordeling van de hoogste veilige startdosering van INC424 bij MF
patiënten met een uitgangswaarde van de trombocyten van <100 x 109/L en *75 x
109/L (1e stratum) en van <75 x 109/L en *50 x 109/L (2e stratum).
Secundair: veiligheid, PK, PK/PD, schatting van de werkzaamheid.

Open-label, dose finding fase Ib studie. De studie bestaat voor iedere patiënt
uit 2 delen, nl. een Core fase en een Extensie fase.

1. Core periode (1e 168 dagen). De patiënt wordt ingesloten in a of b (het
enige verschil tussen beide groepen is de dosis van de studiemedicatie):
a. Dosis-escalatie: Opvolgende cohorten (3-6 pats). Opklimmende doseringen
INC424 tot hoogste veilige startdosering bereikt is. Ca. 62 patiënten.
b. Safety expansion phase. Toevoeging van 20 patiënten (10 uit elk stratum, zie
doel van de studie) zodra hoogste veilige startdosering bekend is.
2. Extension periode (na dag 168): De patiënt komt nu eens per 12 weken naar
het ziekenhuis, waarbij eens per 12weken ook de labwaarden worden
gecontroleerd. Deze lab visites vinden altijd 6 weken na het eerstgenoemde
ziekenhuisbezoek plaats.
De studie wordt afgesloten met een afsluitend studiebezoek.
Zie ook protocol pagina 33 e.v.

Behandeling met INC424.

Risico: Bijwerkingen van studiemedicatie.
Belasting:.
Studiebezoeken met 1, later 2, 4 en uiteindelijk 6 weken tussenruimte.
Bloedafname 15-30 ml/keer; elk bezoek.
Regelmatig zwangerschapstest (indien relevant).
Lichamelijk onderzoek om de 2-4, later 12 weken.
ECG elke 4-8 weken, vanaf dag 168 niet meer.
Vragenlijst (kwaliteit van leven) elke 4-8 weken, vanaf dag 168 niet meer.
Dagboekjes (dagelijks) over klachten (alleen 1e 6 maanden) en medicatiegebruik.