Een fase 2-, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek naar dosisbereik ter evaluatie van de veiligheid, farmacokinetiek en effectiviteit van VX-509 aan de hand van magnetische resonantiebeeldvorming en artroscopische biopsies bij patiënten met actieve reumatoïde artritis die DMARDs chronisch gebruiken

• Mannelijke en vrouwelijke deelnemers tussen de 18 en 65 (inclusief) jaar.
• Gediagnosticeerd zijn met RA
• De deelnemer moet een aantal gezwollen gewrichten van >= 6 op 66 beoordeelde gewrichten en een aantal gevoelige gewrichten van >= 8 op 68 beoordeelde gewrichten.
• Seropositiviteit op basis van ofwel een positieve reumatoïdefactor of antilichamen tegen cyclisch gecitrullineerde peptiden (CCP) bij de screening of gekende erosieve ziekte op basis van een eerder röntgenrapport (voorhanden en in archief) of erosies die ontdekt zijn op de röntgenfoto van handen en voeten.
• Een CRP-gehalte van >= 1,2 × ULN bij de baseline of een Westergren bloedbezinkingsreactie van >= 1,2 × de bovengrens van normaal bij de screening.
• Deelnemers moeten een stabiele behandeling krijgen met 1 van de volgende DMARD*s: methotrexaat, sulfasalazine, leflunomide, een anti-malariamiddel of penicillamine.
• Deelnemers moeten zichtbare 2+ synovitis van de pols of >= 2 MCP*s hebben, gedefinieerd als verlies van botcontouren met zichtbare gewrichtseffusie en/of -zwelling in de voor MRI aangewezen hand (de hand die bij MRI-beoordelingen gebruikt wordt).

Een volleidge lijst met de exclusiecriteria kan ook gevonden worden in sectie 10.2 exclusiecriteria. ;Patienten die aan de volgende exclusiecriteria voldoen, kunnen niet deelnemen aan deze studie: ;1.Inflammatoire en reumatologische aandoeningen buiten RA om, waarbij artritis een prominent kenmerk kan zijn, zoals systemische lupus erythematosus, gemengde bindweefselziekte, scleroderma, poly-/dermatomyositis, of jicht; secundair syndroom van Sjögre of interstitiële longziekte zijn toegestaan.
2.Voorgeschiedenis van elke willekeurige ziekte die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren of een bijkomend risico bij het toedienen van het (de) onderzoeksgeneesmiddel(en) aan de proefpersoon zou kunnen vormen. Dit kan de volgende ziekten inhouden, maar is er niet toe beperkt: voorgeschiedenis van cardiovasculaire ziekte of ziekte van het centrale zenuwstelsel, voorgeschiedenis of aanwezigheid van klinisch significante afwijkingen bij een lichamelijk onderzoek, ecg of laboratoriumonderzoek, of voorgeschiedenis van klinisch significante psychiatrische of geestesziekte.
3.Voorgeschiedenis van kanker, behalve plaveiselcel- of basaalcelkanker van de huid of in situ baarmoederhalskanker.
4.Voorgeschiedenis van hematologische stoornissen, waaronder neutropenie en trombocytopenie, buiten het syndroom van Felty om.
5.Voorgeschiedenis van tuberculose (TB), ongeacht een voorgeschiedenis van behandeling met anti-mycobacteriële middelen; of actieve TB zoals bepaald door een röntgenfoto, TB-huidtest en QuantiFeron® TB Gold Assay (QuantiFeron assay). Als de proefpersoon overgevoelig is voor het preparaat van de huidtest dat voor de TB-huidtest gebruikt wordt, dan is QuantiFeron alleen aanvaardbaar.
6.Acute of chronische actieve infectie waarvoor behandeling met een systemisch antimicrobieel middel nodig is, behalve onychomycose waarvoor een antischimmelmedicijn gegeven wordt, of acne en rosacea waarvoor antibiotica in een lage dosis gegeven worden.
7.Voorgeschiedenis van febriele ziekte binnen 5 dagen voor de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
8.Voorgeschiedenis van eerdere osteomyelitis, een geïnfecteerd gewricht of een gewrichtsprothese.
9.Proefpersonen die een hoog risico lopen op het ontwikkelen van een infectie vanwege een falend immuunsysteem, waaronder slecht gecontroleerde diabetes.
10.Gewicht < 45 kg bij de screening.
11.Een 12-kanalen ecg met als resultaat een gecorrigeerd QT-interval (QTc) > 450 m/sec bij het screeningbezoek. Als het QTc hoger is dan 450 m/sec, moet men het ecg nog 2 keer herhalen en het gemiddelde van de 3 QTc-waarden gebruiken om te bepalen of de proefpersoon voor deelname in aanmerking komt. Proefpersonen moeten ook uitgesloten worden bij waarneming van elk ander klinisch significant interval (bv. PR-verlenging), morfologische (bv. T-golf inversie) of geleidingsstoornissen.
12.Een geplande operatie tijdens het onderzoek.
13.Metalen implantaat of een andere contra-indicatie voor het maken van magnetische kernresonanties.
14.Voorgeschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik, of buitensporig alcoholgebruik zoals bepaald door de onderzoeker, in de afgelopen 12 maanden voor de screening.
15.Voor vrouwelijke proefpersonen: Zwanger zijn of borstvoeding geven; of van plan zijn om zwanger te worden tijdens het onderzoek of binnen 90 dagen na de laatste dosis VX-509; of vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden en niet bereid of niet in staat zijn om een aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken zoals in dit protocol staat aangegeven, vanaf minstens 14 dagen voor de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel en gedurende 90 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
16.Voor mannelijke proefpersonen: De proefpersoon heeft een vrouwelijke partner die zwanger is of borstvoeding geeft, of van plan is om zwanger te worden tijdens het onderzoek of binnen 90 dagen na de laatste dosis VX-509; of mannelijke proefpersonen die niet bereid of niet in staat zijn om een aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken zoals in dit protocol staat aangegeven, vanaf minstens 14 dagen voor de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel en gedurende 90 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
17.De proefpersoon is de onderzoeker of een subonderzoeker, onderzoeksassistent, apotheker, onderzoekscoördinator, ander personeelslid, of familie van een onderzoeksmedewerker die rechtstreeks bij de uitvoering van het onderzoek betrokken is.
18.Heeft meer dan 1 NSAID nodig na ondertekening van het toestemmingsformulier bij de screening (extra aspirine [tweede NSAID] <= 325 mg/dag is toegestaan). De dosis van elke op dat moment gebruikte NSAID moet ten minste 28 dagen voor dag 1 stabiel blijven.
19.Systemische behandeling met een corticosteroïde (prednisone of een equivalent hiervan) > 10 mg/dag. De dosis van elke op dat moment gebruikte systemische corticosteroïde moet ten minste 28 dagen voor dag 1 stabiel blijven (deel 16.13).
20.Allergie voor gadolinium.
21.Eerdere behandeling met een JAK-remmer.
22.Andere (biologische/niet-biologische) DMARD*s dan de DMARD die vereist is voor toetreding tot het onderzoek, moeten gedurende bepaalde minimumperiodes voor de screening stopgezet zijn (deel 16.2). Proefpersonen die eerder behandeld zijn met rituximab/ocrelizumab (of een ander depleterend monoklonaal antilichaam) moeten kunnen aantonen dat ze van welke cytopenie(ën) dan ook hersteld zijn.
23.Intra-articulaire inspuiting van cortiscosteroïden in elk willekeurig gewricht binnen 4 weken voor de screening of binnen 12 weken voor de screening voor de hand of het gewricht die/dat voor MRI aangewezen is en waarvoor een artroscopie gepland is.
24.Behandeling met een experimenteel geneesmiddel binnen 60 dagen of 5 halfwaardetijden voor de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel, welk van de twee tijden het langste is.
25.Proefpersonen die gelijktijdig matige of sterke remmers of induceerders van CYP3A of P-gp moeten gebruiken, of CYP3A-substraten die bij hoge blootstelling gepaard gaan met ernstige bijwerkingen (deel *10.3; partiële lijsten in deel 16.3).
26.Een levend of levend verzwakt vaccin hebben gekregen in de 4 weken voor onderzoeksdag 1.
27.Positieve zwangerschapstest op urine of serum.
28.Hemoglobine < 11 g/dl voor vrouwen of < 12 g/dl voor mannen bij de screening.
29.Absoluut aantal neutrofielen < 1,5 K/µl bij de screening.
30.Aantal plaatjes < 120 K/µl bij de screening.
31.ALT of AST >= 1,5 × ULN bij de screening.
32.Creatinineklaring < 30 ml/min bij de screening.
33.Positief oppervlakteantigeen van hepatitis B, antilichamen tegen het hepatitis C-virus of antilichamen tegen humaan immunodeficiëntievirus 1 en 2 bij de screening.
34.Andere klinisch significante afwijkende laboratoriumresultaten van hematologisch, serumchemie- en coagulatieonderzoek of urineonderzoek bij de screening naar het oordeel van de onderzoeker.