Fase III multicenter, gerandomiseerde studie van Carboplatine in combinatie met Gepegyleerd Liposomaal Doxorubine (PLD) versus Trabectedine in combinatie met PLD bij patiënten met voortschrijdende eierstokkanker 6 tot 12 maanden na de laatste behandeling met platinum.

De 5 jar overleving for ovarium kanker in Nederland is tussen 40 en 45%. Op
het moment dat patiënten zich aanbieden, is bij 70% van deze vrouwen de ziekte
reeds gevorderd. De standaard behandeling, bestaande uit een chirurgische
ingreep gevolgd door platinum gebaseerde chemotherapie, zorgt voor een complete
respons bij een groot deel van de patiënten maar de meesten hervallen binnen
twee jaar.

De keuze van behandeling na ehrval is gebaseerd op het platinum-vrij interval,
dat gedefinieerd wordt als het interval tussen de laatste platinum dosis en het
moment van progressie. Patiënten die hervallen binnen de 6 maanden na het
beëindigen van de initiële platinum gebaseerde therapie worden beschoud als
platinum resistent. Patiënten die hervallen vanaf 12 maanden na na het
beëindigen van de initiële platinum gebaseerde therapie worden beschoud als
platinum sensitief. Er is ook een subgroep van tussenliggende ofgedeeltelijk
platinum sensitieve patiënten, namelijk de patiënten met een progressie-vrij
interval van 6 tot 12 maanden.

Platinum sensitieve patiënten worden traditioneel behandeld met Carboplatine
Paclitaxel nadat de ICON4 study aantoonde dat deze combinatie zorgde voor een
5 maanden langere overleving dan bij het gebruik van Carboplatine. De
combinatie Carboplatine Paclitaxel is echter meer toxisch. Recenter werd
aangetoond dat ook andere combinaties vergelijkbare resultaten geeft. De
CALYPSO studie toonde aan dat progressie-vrije overleving bij het gebruik van
Carboplatine en Gepegyleerd Liposomaal Doxorubicine (PLD) niet inferieur en
minder toxisch is dan Carboplatine Paclitaxel (HR = 0.82, p < 0.001). The
OVA-301 studie demonstreerde dat Trabectedine + PLD de progressie-vrije
overleving significant verlengt tegenover PLD alleen. In the gedeeltelijk
platinum sensitieve subgroep resulteerde het gebruik van Trabectedine + PLD in
een 41% verlaging van het overlijdensrisico (HR = 0.59, p = 0.0015).

de INOVATYON studie zal de rol van een combinatie zonder platinum (Trabectedine
+ PLD) vergelijken met een minder toxische platinum combinatie (Carboplatine +
PLD) voor de behandeling van ovarium kanker bij patiënten die hervielen 6 tot
12 maanden na hun laatste platinum gebaseerde chemotherapie, voor wie er nood
is aan nieuwe behandelingsopties. Deze studie is er specifiek op gericht aan
te tonen dat het verlengen van het progressie-vrije interval met een combinatie
zonder platinum de algehele overleving bij hervallen patiënten met gedeeltelijk
platinum sensitieve ovarium kanker zal verlengen.

Het voornaamste onderzoeksdoel is aan te tonen dat de combinatie van
trabectedine en PLD de algehele overleving verlengt tegeonover het gebuik van
carboplatine en PLD, bij patiënten met progressief ovariumcarcinoom 6 to 12
maanden na de laatste op platinum gebaseerde therpaie.

Als secundaire doelen zullen de progressievrije overleving, de respons van elke
behandelingsgroep aan de hand van de CA-125 niveaus, de levenskwaliteit in elke
behandelingsgroep en de veiligheid meten.

Deze studie is een mulitcenter, gerandomiseerd fase III onderzoek met twee
behandelingsgropen, waarvan één een controlebehandeling is.
De onderzoeksbehandeling is de combinatie van trabectedine + PLD, de
controlebehandeling is de combinatie van carboplatine + PLD.

In deze studie zijn er twee behandelingsgroepen, een groep die de studiebehandeling krijgt en een groep die een controlebehandeling krijgt. De patiënten in behandelingsgroep A krijgen 30mg/m2 PLD toegediend als een één uur durende intraveneuze infusie, gevolgd door een 30 minuten durende intraveneuze infusie met carboplatine AUC 5 op de eerste behandelingsdag. Elke cyclus duurt 4 weken. De patiënten in behandelingsgroep B krijgen 30mg/m2 PLD toegediend als een één uur durende intraveneuze infusie, gevolgd door een 3 uur durende intraveneuze infusie met trabectedine 1.1 mg/m2 op de eerste behandelingsdag. Elke cyclus duurt 3 weken.

De meest gerapporteerde neveneffecten bij het gebruik van trabectedine zijn
verlagingen van het aantal bloedcellen, waaronder vermindered aantal rode
bloedcellen, verlaagd aanal bloedplaatjes en verminderd aantal rode
bloedcellen. Een laag aantal witte bloedcellen kan het risico op koorts of
infectie vergroten. Een laag aantal bloedplaatjes kan ervoor zorgen dat de
patiënt snel blauwe plekken of bloedingen krijgt en kan leiden tot nood aan een
transfusie van bloedplaatjes. Een laag aantal rode bloedcellen (anemie) kan
leiden tot kortademigheid, zwakheid en vermoeidheid en vereist soms een
bloedtransfusie.

Andere vaak voorkomende bijwerkingen zijn abnormale leverwerking, vermoeidheid,
misselijkheid, braken, constipatie, verlies van eetlust, kortademigheid,
koorts, hoesten, diarree, pijn, spierpijn, ontsteking van de ader en buikpijn.

Er zijn ook zeldzame gevallen gerapporteerd van toxisch overlijden gerelateerd
aan het gebruik van trabectedine, waaronder nierfalen, leverfalen en overlijden
door lage bloedwaarden. Een zeldzame, ernstige en ongewone complicatie van
trabectedine kan rhabdomyolyse zijn waarbij spiercellen afbreken met het lekken
van de mogelijk toxische inhoud van de spieren in de circulatie tot gevolg.

Dexamethasone zal gegeven worden als pre-medicatie voor elke infusie met
trabectedine om de patient te beschermen tegen leverschade.
De meest voorkomende bijwerkingen van dexamethasone zijn spierzwakte,
hoofdpijn, vocht retentie, irritatie van de maag en verhoogde
bloedsuikerspiegel.

PLD kan, net zoals trabectedine of andere kanker medicatie, naast de
kankercellen ook de gezonde cellen aantasten. De meest gerapporteerde
bijwerkingen bij het gebruik van PLD zijn verlaagde bloedwaarden, waaronder
verlaagd aantal witte bloedcellen, verlaagd aantal bloedplaatjes en een
verlaagd aantal rode bloedcellen.

Andere vaak voorkomende bijwerkingen bij gebruik van PLD zijn het vervellen van
handen en voeten samengaand met huiduitslag, roodheid, blaarvorming en pijn,
irritatie van de mond en andere slijmvliezen, zwakheid, misselijkheid of
braken, haarverlies en uitslag. Bij he gebruik van medicatie zoals PLD en
doxorubicine bestaat er ook een risico op hartproblemen zoals hartfalen of
schade aan de hartspier. Het risico op vorming van hartproblemen stijgt met
herhaaldelijk gebruik van de medicatie.

De meest gerapporteerde bijwerkingen bij het gebruik van carboplatine zijn
misselijkheid, braken en verlaging van het aantal bloedcellen, met of zonder
vorming van koorts.

Omdat trabectedine de aders irriteert, zullen patiënten een centrale veneuwe
catheter ingeplaatst krijgen, voor zover ze die nog niet hebben. mogelijke
complicaties bij het gebruik van een catheter zijn infectie en de vorming van
een bloedklonter in de catheter.

Het nemen van bloedstalen voor deze studie kan resulteren in pijn en het vormen
van een blauwe plek op de plaats van de naaldprik. In zeldzame gevallen kan op
deze plaats een infectie optreden.

Ook aan de procedures die gebruikt worden om de ziekte vast te stellen (X-rays,
CT-scan of MRI) zijn een aantal risico's verbonden.

Voor de start van de studie zullen alle üatiënten deze informatie ontvangen in
de Patiënteinformatie en zal hen gevraagd worden een formulier te ondertekenen
dat verklaart dat zij op de hoogte zijn van de mogelijke risico's. Tijdens de
studie zullen de patiënten nauwgezet opgevolgd worden door de studieartsen om
zeker te zijn dat de studie behandeling de patiënt geen kwaad berokkent. De
bloedwaarden en chemische bloedwaarden van de patiënten zullen nauwkeurig
gecontroleerd worden. Indien er abnormale leverwaarden gemeten worden, kan de
dosis trabectedine meteen gereduceerd worden. Reducties van de
behandelingsdosis zijn, indien nodig, toegestaan en de behandeling zal erop
toegespitst zijn dat er geen schade ontstaat aan de vitale organen van de
patient.