Een gerandomiseerd fase 3, openlabel onderzoek van ponatinib in vergelijking met imatinib bij volwassen patiënten met recentelijk gediagnosticeerde chronische myeloïde leukemie in de chronische fase

Ponatinib is een nieuwe synthetische, oraal actieve tyrosinekinaseremmer
(tyrosine kinase inhibitor, TKI) die specifiek ontwikkeld is voor het remmen
van de natuurlijke BCR-ABL en van gemuteerde vormen van het eiwit dat weerstand
kan veroorzaken, inclusief de T315I-gatekeeper-mutant die weerstand verleent
aan alle op dit moment goedgekeurde TKI*s. In preklinische experimenten is
aangetoond dat ponatinib in klinisch haalbare concentraties (40 nM) alle
klinisch geobserveerde imatinib-resistente BCR-ABL-mutanten krachtig heeft
geremd en, wat belangrijk is, het ontstaan van alle resistente mutaties heeft
onderdrukt.
Naar aanleiding van de bevindingen van preklinische onderzoeken is ponatinib in
eerste instantie getest bij patiënten met chronische myeloïde leukemie (CML)
met een resistente aandoening bij wie eerdere behandelingen zijn mislukt. Tot
op heden zijn er 2 klinische onderzoeken van ponatinib van start gegaan die
beide nog gaande waren ten tijde van dit schrijven: een fase 1-onderzoek bij
patiënten met refractaire hematologische maligniteiten en een fase 2-onderzoek
bij patiënten met CML of Philadelphia-chromosoom-positieve (Ph+) acute
lymfatische leukemie (ALL) die resistent is tegen of intolerant is voor
dasatinib of nilotinib, of patiënten die de T315I-mutatie hebben.
In het dosisbepalende fase 1-onderzoek werd ponatinib aan patiënten toegediend
met een dosis variërend van 2 mg tot 60 mg. Bij 45 mg en 60 mg werden
dosisbeperkende toxiciteiten (dose-limiting toxicities, DLT*s) geobserveerd en
45 mg werd gekozen als de aanbevolen dosis voor nader onderzoek bij
volwassenen. De meest voorkomende ongewenste voorvallen (adverse events, AE*s),
waren uitslag (32%), trombocytopenie (27%) en door aanleg bepaalde symptomen
(voornamelijk klasse 1 en 2). Het meest voorkomende ernstige ongewenste voorval
(serious adverse event, SAE) was pancreatitis (9%), die ook de DLT was.
Aanzienlijke activiteit werd geobserveerd bij chronische en geavanceerde fasen
van CML, in de populatie in het algemeen, bij patiënten met de T315I-mutatie,
bij patiënten met andere mutaties in BRC-ABL en bij patiënten zonder mutaties.
Ten tijde van de analyse bedroeg de mediane follow-up voor CP-CML-patiënten 73
(7 tot 140 weken). Van de 43 CP-CML-patiënten had 72% (31) een majeure
cytogenetische respons (MCyR) en had 44% (19) een majeure moleculaire respons
(MMR). In een subgroepanalyse gingen minder eerdere behandeling gehad hebben,
een kortere periode van behandeling en de kinasedomeinmutatiestatus gepaard met
hogere responspercentages en vroege responsen.
Aan het fase 2-hoofdonderzoek van ponatinib namen 449 patiënten deel, die op
basis van de fase van de aandoening in cohorten ingedeeld waren. Er waren 271
CP-CML-patiënten. Het primaire eindpunt voor CP-CML was MCyR. Er werd een
preliminaire analyse uitgevoerd bij een mediane follow-up van 5,6 maanden. In
totaal konden 248 CP-CML-patiënten op werkzaamheid worden geëvalueerd. Het
algehele percentage MCyR bedroeg 47% en het percentage MMR 19%. In het cohort
van CP-CML-patiënten met T315I bedroeg het percentage MCyR 65% en het
percentage MMR 33%. Evenals bij de fase 1-subgroepanalyse deed zich bij
patiënten die minder eerdere behandelingen hadden een trend voor van hogere
percentages cytogenetische respons. Daarnaast werd geconstateerd dat een
jongere leeftijd een belangrijke voorspeller van de respons was.
De veiligheid in het fase 2-onderzoek strookte met die van het fase
1-onderzoek. Bij CP-CML waren uitslag (38%) en trombocytopenie (37%) de meest
veelvoorkomende AE*s. Pancreatitis werd geobserveerd bij ongeveer 6% van de
patiënten. De meeste gevallen van pancreatitis deden zich in een vroeg stadium
van de behandeling voor, werden met een behoudende therapie behandeld en
leidden niet tot het staken van de behandeling.
Uit beide klinische onderzoeken van ponatinib blijkt dat het middel goed wordt
verdragen en dat het aanzienlijke antileukemische activiteit vertoont. Het is
effectief tegen een spectrum aan mutaties die optreden tijdens het ontwikkelen
van weerstand en de verzamelde gegevens ondersteunen de preklinische hypothese
dat het effectief is voor de onderdrukking van mutatiegemedieerde weerstand.
Daarnaast blijkt uit subgroepanalyses dat het de activiteit heeft verbeterd bij
jongere patiënten die een minder zware behandeling ondergaan en bij wie de
diagnose kortere tijd geleden is gesteld. Samen leveren deze bewijzen steun
voor het testen van ponatinib bij recentelijk gediagnosticeerde patiënten. Dit
fase 3-onderzoek zal de hypothese testen dat ponatinib een effectieve
behandeling is voor CP-CML-patiënten die recentelijk gediagnosticeerd zijn, in
vergelijking met een standaardbehandeling met imatinib.

Dit fase 3-onderzoek zal de hypothese testen dat ponatinib een effectieve
behandeling is voor CP-CML-patiënten die recentelijk gediagnosticeerd zijn, in
vergelijking met een standaardbehandeling met imatinib.

Dit is een internationaal fase 3, openlabel onderzoek bij twee groepen in
meerdere centra van orale ponatinib in vergelijking met orale imatinib bij
patiënten die recentelijk gediagnosticeerd zijn met CML in de chronische fase
(CP-CML). Patiënten die in aanmerking komen, hebben CP-CML zoals hieronder
gedefinieerd. De patiënten worden in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd en
worden ten tijde van de diagnose gestratificeerd volgens de Sokal-risicoscore
(laag, intermediair of hoog [Sokal et al., 1984]) om eenmaal daags een dosis
ponatinib van 45 mg of een dosis imatinib van 400 mg oraal toegediend te
krijgen. De patiënten worden beoordeeld op moleculaire respons, hematologische
respons, cytogenetische respons en progressievrije, voorvalvrije en totale
overleving.
Er worden ook moleculaire genetische analyses uitgevoerd. De patiënten vullen
periodiek de EQ-5D-5L-vragenlijst van de EuroQol Group en de Functional
Assessment of Cancer Therapy * Leukemia (FACT Leu)-vragenlijst over de
kwaliteit van leven / gezondheidsuitkomsten in. Ongewenste voorvallen worden
tijdens het gehele onderzoek geëvalueerd en geclassificeerd volgens de Common
Terminology Criteria for Adverse Events van het National Cancer Institute van
de Verenigde Staten, versie 4.0 (NCI CTCAE, v.4.0). Patiënten worden beoordeeld
overeenkomstig het schema van voorvallen in hoofdstuk 12.1 van het protocol.
Evaluaties worden uitgevoerd overeenkomstig standaard internationale criteria.
De patiënten blijven een behandeling krijgen totdat ze aan één of meer criteria
voldoen voor terugtrekking uit het onderzoek, zoals vermeld in hoofdstuk 12.4
van het protocol. Elke patiënt wordt maximaal 8 jaar lang na randomisatie van
de laatste patiënt in een behandelgroep gevolgd. De patiënten worden voorzien
van het onderzoeksgeneesmiddel totdat ze zich terugtrekken uit het onderzoek.

Ponatinib: eenmaal daagse orale dosis van 45 mg. Een behandelingscyclus wordt gedefinieerd als 28 dagen. De doses kunnen verlaagd worden om geneesmiddelgerelateerde ongewenste voorvallen te behandelen en kunnen weer verhoogd worden nadat de voorvallen zijn opgelost. Er is geen dagelijkse dosis van meer dan 45 mg toegestaan. Imatinib: eenmaal daagse orale dosis van 400 mg. Een behandelingscyclus wordt gedefinieerd als 28 dagen. De doses kunnen verlaagd worden om geneesmiddelgerelateerde ongewenste voorvallen te behandelen en kunnen weer verhoogd worden nadat de voorvallen zijn opgelost. De doses kunnen ook worden verhoogd in geval van een suboptimale respons zoals gedefinieerd in ELN-criteria of gebaseerd op BCR-ABLIS -transcriptieniveaus >10% na 3 maanden [Marin et al. 2012]. Er is geen totale dagelijkse dosis van meer dan 800 mg toegestaan.

. Mogelijke risico's van ponatinib
Alle geneesmiddelen kunnen bijwerkingen veroorzaken bij sommige mensen. Het is
heel belangrijk dat u eventuele bijwerkingen (deze worden ook wel *ongewenste
voorvallen* genoemd) zo spoedig mogelijk aan uw studiearts meldt.

Ponatinib kan ernstige bijwerkingen veroorzaken, waaronder:
Bloedstolsels of vernauwing in uw aderen in uw lichaam die kunnen leiden tot
een hartaanval, beroerte of overlijden.
Bloedstolsels of verminderde circulatie kunnen zich voordoen in de aderen in uw
benen (die pijn en zwelling kunnen veroorzaken waarvoor mogelijk medische zorg
nodig is inclusief onder zeldzame omstandigheden, amputatie), longen (waardoor
vochtophoping in de longen ontstaat); ogen (dit kan leiden tot aantasting van
het gezichtsvermogen of verlies van het gezichtsvermogen) of lever (dit kan
resulteren in de accumulatie van vocht en bloeding in de buik).
Leverproblemen. Ponatinib kan verhoogde leverenzymen en leverbeschadiging
veroorzaken, inclusief leverfalen, die ernstig kunnen zijn en de dood tot
gevolg kunnen hebben.

Vaak gemelde bijwerkingen (meer dan 10% van de patiënten):
* Laag aantal bloedcellen inclusief witte bloedcellen (dit kan het risico op
infectie verhogen), bloedplaatjes (dit kan het risico op bloeding verhogen)
of rode bloedcellen (dit kan ervoor zorgen dat u zich moe voelt),
* verhoogd lipasegehalte (een enzym dat in het bloed wordt gemeten en de
werking van de alvleesklier aangeeft. Een stijging van het lipasegehalte kan
duiden op een ontsteking van de alvleesklier).
* misselijkheid,
* koorts
* huiduitslag, (rood wordende huid of rode uitslag met of zonder bulten, kan
jeuken, droog met schilfers of vervellende huid, minder vaak, kan op acne
lijken),
* pijn in de buik,
* vermoeidheid,
* hoofdpijn,
* droge huid,
* constipatie,
* hoge bloeddruk,
* braken,
* diarree,
* verlies van eetlust resulterend in gewichtverlies,
* zwakte,
* kortademigheid,
* duizeligheid,
* hoesten,
* abnormale ophoping van vocht, dit kan zwelling in de handen, voeten, enkels,
gezicht of over het gehele lichaam veroorzaken,
* een infectie van de bovenste luchtwegen zoals een gewone verkoudheid,
* pijn die in de gewrichten, spieren, botten, rug of ledematen kan optreden.

Bijwerkingen die minder vaak werden gemeld (1-10% van patiënten):
* ontsteking van de pancreas (een orgaan in de buik die insuline en bepaalde
spijsverteringsenzymen produceert) die het functioneren van de pancreas kan
beïnvloeden en die pijn in het onderlichaam (de buik) kan veroorzaken die
ernstig kan zijn en die de bloedsuiker kan verhogen,
* onregelmatig hartritme inclusief arteriële fibrillatie (een abnormaal snel of
onregelmatig hartritme die een licht gevoel in het hoofd, kortademigheid of
zwakte kan veroorzaken) en abnormaal snelle of trage hartslag,
* congestief hartfalen (een aandoening met een vermindering in de pompfunctie
van het hart die vermoeidheid, kortademigheid, zwelling van de benen kan
veroorzaken en kan leiden tot overlijden),
* pericardiale effusie (een abnormale ophoping van vocht in de zak die het hart
bedekt die pijn op de borst, ademhalingsproblemen, koorts kan veroorzaken),
* pleurale effusie (een abnormale vochtophoping in de bekleding van de longen
die pijn op de borst, hoesten of kortademigheid kan veroorzaken),
* ontsteking van de doorgang die de neusholte verbindt met de bovenkant van de
keel,
* problemen met het krijgen van voldoende en goede slaap,
* infectie van het urinesysteem dat een frequente of dringende behoefte te
urineren of een branderig gevoel tijdens het urineren kan veroorzaken,
* opgeblazen gevoel,
* gewichtsafname,
* excessief zweten, soms in de slaap,
* bloeding zoals neusbloedingen of petechiae (waarin minuscule paarse of rode
stippen op de huid verschijnen als gevolg van bloeding onder het huidoppervlak),
* pneumonie (een ontsteking van de long, over het algemeen veroorzaakt door
infectie, die vergezeld kan gaan van hoesten, slijm, koorts, scherpe pijn op de
borst, beven, koude rillingen, zweten, problemen met ademhalen en waarvoor
onmiddellijk de hulp van een arts nodig is),
* verhoogde triglyceridenspiegels (bloedvet),
* hoge urinezuurconcentratie in het bloed, dit zou kunnen resulteren in
gewrichtsontsteking (*jicht*),
* problemen met urineren of niersteen, koorts, koude rillingen, vermoeidheid,
* aantasting van de stem, zoals heesheid,
* febriele neutropenie (een aandoening die wordt gekenmerkt door koorts en een
lager-dan-normaal aantal neutrofielen in het bloed waardoor het risico op
infectie zou kunnen toenemen),
* dehydratie,
* hoog bloedsuikergehalte,
* droge ogen,
* droge mond,
* opvliegers (een gevoel van warmte dat zich over het lichaam verspreidt en
vaak het sterkst wordt gevoeld rond hoofd en nek),
* koude rillingen
* lage niveaus van belangrijke elektrolytspiegels in uw bloed, inclusief
abnormaal lage kaliumspiegels (dit kan onregelmatige hartslagen veroorzaken),
lage calciumspiegels (dit kan spierkrampen, trekkingen of krampen of een
dof/tintelend gevoel in uw vingers, tenen en rond uw mond veroorzaken) en lage
fosforspiegels (dit kan botpijn, verwardheid, spierzwakte veroorzaken),
* ontsteking of infectie van één of meer haarfollikels. Een haarfollikel is een
opening in de huid rond een streng haar van waaruit het haar groeit,
* bacteriële infectie van het weefsel vlak onder het huidoppervlak,
* aandoening waarin zenuwen buiten de hersenen en het ruggenmerg (perifere
zenuwen) zijn beschadigd, dit kan een dof gevoel, tintelend, prikkend gevoel of
pijn veroorzaken,
* minder gevoeligheid, met name bij aanraking,
* verhoogde gevoeligheid voor sensorische prikkels, zoals van de huid voor
aanraking of het oor voor geluid,
* impotentie (onvermogen lang een erectie te krijgen of te houden voor
geslachtsgemeenschap),
* een ernstige infectie in het lichaam, soms bekend als bloedvergiftiging, dit
kan ademhalingsproblemen, bloedstolling, uitval van uw organen veroorzaken en
wordt gewoonlijk behandeld op een intensive-care afdeling van een ziekenhuis,
* lage spiegels van alle belangrijke bloedceltypes die tegelijkertijd optreden
en kunnen resulteren in overlijden door bloeding of infectie,
* migraine,
* QT-verlenging (verandering in het ecg, een onderzoek van het elektrische
systeem van het hart dat kan duiden op een groter risico van ernstige
afwijkingen in het hartritme),
* jeuk,
* wazig zien,
* maag- en darmproblemen of last van de maag,
* haaruitval,
* ontsteking van de slijmvliesbekleding van elk van de structuren in de mond,
inclusief wangen, tandvlees, tong, lippen, keel en verhemelte of mondbodem,
* een aandoening die zich na het begin van een antikankerbehandeling voordoet
waarin de stervende tumorcellen hun inhoud loslaten in het bloed en
beschadiging veroorzaken aan organen inclusief de nieren, het hart en de lever,
* erythema multiforme (uitslag met vlekken die op een schietschijf kunnen
lijken).
Infrequent gerapporteerde bijwerkingen (minder dan 1 % van de patiënten):
* bloeding die ernstig kan zijn en kan leiden tot overlijden inclusief bloeding
in de hersenen of in het maagdarmkanaal (die zich van de mond tot de anus
uitstrekt),
* overgevoeligheid,
* plotselinge, ernstige verhoging in bloeddruk die optreedt bij personen die
onbehandelde hoge bloeddruk hebben of zijn gestopt met het innemen van
antihypertensiva,
* erythema nodosum (een ontsteking van de vetcellen onder de huid die gevoelige
letsels op de huid kan veroorzaken),
* het vormen van een abnormale verbinding tussen inwendige organen in de buik
die normaal niet verbonden zijn.
Zwangerschapsrisico's
Ponatinib kan schade veroorzaken bij uw ongeboren baby. U dient niet zwanger te
worden terwijl u ponatinib inneemt. Informeer uw onderzoeksarts onmiddellijk
als u zwanger raakt of van plan bent zwanger te worden.
Het is niet bekend of ponatinib passeert in moedermelk. U en uw
gezondheidszorgverlener dienen te beslissen of u ponatinib wilt innemen of
borstvoeding wilt geven. U kunt niet beide doen.
Dierproeven
In een onderzoek bij ratten naar de mogelijke effecten van blootstelling aan
ultraviolet licht (het soort dat u uit zonlicht ontvangst), vertoonden dieren
die werden behandeld met hoge doses ponatinib microscopische tekenen van
ontsteking van de cornea (het heldere deel van het oog).


Mogelijke risico's van imatinib
Bijna alle mensen die imatinib innemen, hebben op een gegeven ogenblik
bijwerkingen. Bespreek het vooral met uw studiearts als u eventuele
bijwerkingen hebt van imatinib. De lijst hieronder vermeldt niet alle risico's.
U moet uw studiearts vragen om meer informatie te geven over de risico's in
verband met imatinib.
Belangrijke veiligheidsinformatie
De volgende ernstige bijwerkingen zijn gemeld bij patiënten die imatinib
innemen:
* ernstige vochtretentie, waardoor zwelling rond de ogen kan worden veroorzaakt
of
opgezwollen benen, en zwelling van longen en hart; fataal in zeldzame gevallen,
* toegenomen druk in het hart of de hersenen; fataal in zeldzame gevallen,
* laag gehalte van bepaalde bloedcellen,
* hartfalen/cardiogene shock,
* leverproblemen,
* bloedingen (abnormale bloedingen),
* blaarvorming op de huid,
* lage schildklierhormoonwaarde.
Zeer veel voorkomende bijwerkingen van imatinib (kunnen meer dan 10% van de
patiënten treffen) zijn onder meer:
* snelle gewichtstoename; imatinib kan ertoe leiden dat uw lichaam vocht
vasthoudt (ernstige vochtretentie),
* tekenen van infectie, zoals koorts, ernstige rillingen, keelpijn of pijnlijke
mond; imatinib kan het aantal witte bloedcellen verlagen, zodat u vatbaarder
bent voor infecties,
* onverwachte bloedingen of blauwe plekken (wanneer u zich niet verwond hebt),
* hoofdpijn of vermoeid gevoel,
* zich ziek voelen (misselijkheid), ziek zijn (braken), diarree of maag- en
darmproblemen,
* uitslag,
* spierkrampen, of gewrichts-, spier- of botpijn,
* zwelling, zoals opgezette enkels of oogleden,
* gewichtstoename.
Veel voorkomende bijwerkingen van imatinib (kunnen 1-10% van de patiënten
treffen) zijn onder meer:
* anorexie, gewichtsverlies of een verstoorde smaak,
* duizelig of zwak gevoel,
* problemen met slapen (slapeloosheid),
* afscheiding uit het oog met jeuk, roodheid en zwelling (conjunctivitis),
waterige ogen
met wazig zicht,
* neusbloedingen,
* buikpijn of opgezette buik, winderigheid, brandend maagzuur of constipatie,
* jeuk,
* ongewone haaruitval of dunner wordend haar,
* gevoelloosheid van handen en voeten,
* aften in de mond,
* gewrichtspijn en opgezette gewrichten,
* droge mond, droge huid of droge ogen,
* afgenomen of toegenomen gevoeligheid van de huid,
* opvliegers, koude rillingen of nachtzweten.
Soms of zelden voorkomende bijwerkingen (treffen maximaal 1% van de patiënten)
zijn onder meer:
* pijn op de borst, onregelmatig hartritme (tekenen van hartproblemen),
* hoesten, ademhalingsproblemen of pijn bij het ademen (tekenen van
longproblemen),
* licht gevoel in het hoofd, duizeligheid of flauwvallen (tekenen van lage
bloeddruk),
* zich ziek voelen (misselijkheid) met verlies van eetlust, lichtgekleurde
urine, gele huid of ogen (tekenen van leverproblemen),
* uitslag, rode huid met blaren op lippen, ogen, huid of mond, vervellen,
koorts, verhoogde rode of paarse vlekken op de huid, jeuk, branderig gevoel,
ontstaan van puisten (tekenen van huidproblemen),
* hevige buikpijn, bloed in uw braaksel, ontlasting of urine, zwarte ontlasting
(tekenen van maag-/darmstoornissen),
* sterk afgenomen urineproductie, dorstgevoel (tekenen van nierproblemen),
* zich ziek voelen (misselijkheid) met diarree en braken, buikpijn of koorts
(tekenen van darmproblemen),
* ernstige hoofdpijn, zwakte of verlamming van ledematen of gezicht, problemen
met spreken, plotselinge bewusteloosheid (tekenen van problemen in het
zenuwstelsel),
* bleke huid, vermoeid gevoel en benauwdheid, en donkere urine (tekenen van een
laag gehalte van rode bloedcellen),
* pijn in de ogen of verslechtering van het gezichtsvermogen,
* pijn in uw heupen of problemen met lopen,
* een doof gevoel in of koude tenen en vingers (tekenen van het syndroom van
Raynaud),
* plotselinge zwelling en roodkleuring van de huid (tekenen van cellulitis, een
huidinfectie),
* gehoorproblemen,
* spierzwakte en spasmen met een abnormaal hartritme (tekenen van veranderingen
in de hoeveelheid kalium in uw bloed),
* blauwe plekken,
* buikpijn in combinatie met zich ziek voelen (misselijkheid),
* spierspasme met koorts, roodbruine urine, pijn of zwakte in uw spieren
(tekenen van spierproblemen),
* pijn in het bekken, soms met misselijkheid en braken, met onverwachte
vaginale bloedingen, duizeligheid of flauwvallen wegens lage bloeddruk (tekenen
van problemen met uw eierstokken of baarmoeder),
* misselijkheid, kortademigheid, onregelmatige hartslag, troebele urine,
vermoeidheid en/of stijve gewrichten als gevolg van abnormale
laboratoriumtestuitslagen (bijv. hoog kalium-, urinezuur- en fosforgehalte, en
laag calciumgehalte in het bloed).

Zwangerschapsrisico's
Men dient vrouwen te adviseren niet zwanger te worden in de tijd dat imatinib
wordt ingenomen. Bij toediening aan een zwangere vrouw kan imatinib schade
veroorzaken bij de foetus.

In verband met de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen van imatinib bij
baby's die borstvoeding krijgen, dient men te beslissen of er gestopt moet
worden met het geven van borstvoeding of dat er gestopt moet worden met het
geneesmiddel, waarbij rekening moet worden gehouden met het belang van het
geneesmiddel voor de moeder.