Fase Ib/II multicenter, open-label, dosisescalatie onderzoek met BYL719 en cetuximab bij patiënten met een gerecidiveerd of uitgezaaid plaveiselcelcarcinoom van hoofd en hals

Overexpressie van EGFR (epidermal growth factor receptor) wordt waargenomen in
ongeveer 90% van de HNSCC (plaveiselcelcarcinomen van het hoofd-halsgebied) en
is daarom een therapeutisch doel in de kankerbehandeling. Veel patiënten
reageren echter niet op anti-EGFR behandeling vanwege verschillende
resistentiemechanismen. Activatie van het PI3K/AKT/mTOR systeem komt veel voor
in tumoren die niet op EGFR-remming reageren, waardoor de celoverleving
toeneemt.. De combinatie van cetuximab en een PI3K-remmer zou deze resistentie
mogelijk kunnen opheffen. In preklinische modellen is aangetoond dat de
combinatie van de alfa-specifieke PI3K-remmer BYL719 en cetuximab een
significante antitumor activiteit hebben en een sterke synergie in HNSCC
cellijnen in vitro en in xenografts in vivo.
Inmiddels zijn de eerste veiligheidsgegevens uit een klinische studie
gerapporteerd en de eerste tekenen van werkzaamheid bij colorectale kanker en
HNSCC patiënten, die behandeld werden met een combinatie van cetuximab en een
PI3K-remmer (PX-866). Deze studie wijst erop dat remming van het PI3K-systeem
in combinatie met een blokkade van EGFR veilig is bij patiënten en de
combinatie van beide middelen de werkzaamheid zou kunnen verbeteren.
Samenvattend verschaffen deze uitkomsten een sterk argument voor de combinatie
van cetuximab en BYL719 bij de behandeling van kanker met een geactiveerd
EGFR/PI3K/AKT systeem. Het fase Ib (dosisescalatie) en fase II gedeelte van de
huidige studie zullen worden uitgevoerd bij volwassenen met een recidief of
uitzaaiingen van HNSCC, die resistent zijn tegen platinumbevattende
chemotherapie of die deze niet verdragen of er niet voor in aanmerking komen.

Primair doel
Fase Ib: Bepaling van de MTD en/of RP2D van BYL719 in combinatie met cetuximab.

Fase II: Vergelijking van de werkzaamheid van de combinatie van BYL plus
cetuximab versus cetuximab monotherapie.

Secundaire doelen (belangrijkste): veiligheid en verdraagbaarheid,
farmacokinetiek.

PROTOCOL AMENDEMENT 5:
Primair doel toegevoegd Fase Ib-Arm C: Vergelijken van de farmacokinetiek van
de dispertabletten BYL719 in combinatie met cetuximab met ARM A (gecoate
tabletten BYL719)

Open-label fase Ib dosisescalatie en gerandomiseerd fase II onderzoek. Ca. 111
patiënten (12 voor fase Ib, 99 voor fase II).
Het doel van fase Ib (n~12) is de bepaling van de MTD en/of RP2D van BYL719 in
combinatie met cetuximab (in vaste dosering, volgens SPC tekst). Kuren van 4
weken. Cohorten van 3-6 patiënten. Bayesian logistic regression model.

ARM A: Patiënten zonder slikklachten (BYL719 hele tabletten + cetuximab)
ARM B: Patiënten met slikklachten (fijngemaakte tabletten BYL719 + cetuxmab)

PROTOCOL AMENDMENT 5:
fase Ib uitgebreid met
ARM C: Patiënten met slikklachten en een PEG-sonde of G-sonde (BYL719
dispertabletten + cetuximab)

===========================================
Fase II (n~139) wordt uitgevoerd met de hoogste goed verdragen dosering van
BYL719 in combinatie met cetuximab (in vaste dosering, volgens SPC tekst).

ARM1 en ARM 2: geen eerdere behandeling dan cetuximab als inductie therapie.
Randomisatie 2:1
ARM1: Combinatie BYL719 + cetuximab (N=66)
ARM 2: Cetuximab monotherapie (N=33) -> cross-over mogelijk naar ARM 2B:
Combinatie BYL719 + cetuximab

ARM 3: cetuximab in combinatie met platinum als therapeutische setting
ARM 3: Combinatie BYL719 + cetuximab (N=40)

Behandeling tot ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit.
Follow-up voor overleving (alleen fase II patiënten).

Behandeling met cetuximab met BYL719 of cetuximab als monotherapie. Fase Ib deel: cetuximab (i.v. oplaaddosis van 400mg/m2 en dan wekelijks 250mg/m2) + BYL719 in opklimmende dosering (startdosis = 300mg BYL719, dagelijks orale inname). Fase II deel: randomisatie 2:1 (arm 1 en arm 2) Arm 1: ~66 patiënten BYL719 + cetuximab Arm 2: ~33 patiënten alleen cetuximab Arm 3: ~40 patiënten BYL719 + cetuximab PROTOCOL AMENDEMENT 5 BYL719 is beschikbaar als gecoate tabletten en voor patiënten met een PEG-sonde of G-sonde als dispertabletten (oplosbaar in water)

Risico: bijwerkingen van de onderzoeksmedicatie (BYL719 + cetuximab). De
combinaties zijn niet eerder bij de mens toegepast.
De bijwerkingen van BYL719 (monotherapie) die tot nu toe gezien zijn: verhoogd
suikergehalte en verhoogde leverwaarden in het bloed, misselijkheid,
vermoeidheid, braken, diarree, maagklachten (maagpijn), roodheid van de huid,
winderigheid, verhoogde bloeddruk, verhoogde kans op het krijgen van blauwe
plekken, dunner worden van de huid en hand- voetsyndroom.
Belangrijkste bijwerkingen van cetuximab (monotherapie) zijn: (soms ernstige)
huiduitslag, tekort aan magnesium in het bloed, hoofdpijn, diarree, infectie,
een infusiereactie (een op een allergie lijkende reactie tijdens of vlak na het
infuus welke soms dodelijk af kan lopen), plotselinge hart- en/of ademstilstand
en/of plotseling overlijden, nierfalen en hersenontsteking.

Overige risico's zijn de risico's als gevolg van de onderzoeken die in het
kader van de studie gedaan worden zoals stralenbelasting door het maken van
scans en röntgenfoto's, risico als gevolg van het infuus en bloedafnames (zoals
lokale ontsteking, pijn en nabloeding) en risico's als gevolg van het afnemen
van een tumorbiopsie zoals (na-) bloedingen en pijn.

Belasting:
Kuren van 4 weken met wekelijkse cetuximab infusen.
6 bezoeken tijdens kuur 1 en 4 bezoeken gedurende de volgende kuren. Duur 1-4
u.
2 bezoeken van 8-10 u (seriële PK): fase Ib, 9 monsters van elk 2,5 ml per keer
en fase II 1 bezoek, 4 monsters van elk 2.5 ml per keer. Wekelijks
bloedonderzoek tijdens kuur 1-2 en twee wekelijks daarna. 25-40 ml bloed/keer,
behalve kuur 1 (=50-110 ml).
ECGs: 4 tijdens kuur 1, 2 tijdens kuur 2 en 1 per kuur daarna.
Echocardiogram of MUGA-scan bij screening en einde behandeling.
Tumorevaluaties bij screening en elke 6-8 weken daarna tot progressie.
Tumorbiopsie bij screening en bij progressie.
Follow-up voor overleving (fase II patiënten, telefoon, elke 4 maanden).