De werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van meervoudige dosering van orale cebranopadol bij proefpersonen met matige tot ernstige chronische pijn als gevolg van diabetische perifere neuropathie

1. Ondertekening van geïnformeerde toestemming (visite 1).
2.Mannelijke of vrouwelijke patiënten die bij de enrollment visite (visite 1) van 18 jaar tot en met 80 jaar oud zijn.
3.Alle patiënten moeten type 1 of type 2 diabetes mellitus hebben en moeten een gedocumenteerde klinische diagnose van pijnlijke DPN met symptomen en tekenen gedurende minstens 3 maanden hebben, evenals pijn bij de enrollment visite (visite 1).
4. De onderzoeker beschouwt de bloedglucose van de patiënt als onder controle door een dieet, orale anti-hyperglykemiemedicatie en/of insuline gedurende minimaal 3 maanden vóór de enrollment visite. Deze controle dient gedocumenteerd te zijn. De hemoglobine (HbAl C) mag bij de enrollment visite (visite 1) niet hoger zijn dan 11%.
5. Patiënten moeten analgetica (non-opioïden of opioïden tot een equivalente dosis van 160 mg orale morfine per dag) nodig hebben voor de behandeling van hun pijn door DPN gedurende minimaal 3 maanden vóór visite 1 en moeten ontevreden zijn met de huidige behandeling met pijnstillers (wat doeltreffendheid en/of tolerantie betreft). Op minimaal 4 van 7 opeenvolgende dagen moeten er analgetica nodig zijn.;6. Patiënten moeten medisch aanvaarde en zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken (en bereid zijn om ze tijdens de studie te gebruiken):
Voor vrouwen op vruchtbare leeftijd: Een medisch aanvaarde en zeer effectieve anticonceptiemethode is gedefinieerd als eender welke anticonceptiemethode met een laag faalpercentage, gedefinieerd als <1% per jaar. Bijvoorbeeld:
• Hormonale anticonceptie gedurende ten minste 2 maanden vóór de enrollment visite en tot ten minste 4 weken na visite 7.
• Een spiraaltje
Zolang de studie duurt, moet de partner een aanvullende barrièremethode als anticonceptiemethode gebruiken. Een dubbele-barrièremethode moet aangevuld worden met het gebruik van zaaddodende middelen.
Vrouwen die niet zwanger kunnen worden, mogen toegelaten worden als ze door een operatie onvruchtbaar zijn geworden (d.w.z. na een hysterectomie) of als ze minstens 2 jaar in de menopauze zijn.
Voor mannen: Mannen moeten tijdens de ganse duur van de studie tijdens hun geslachtsgemeenschap een barrièremethode (condoom) gebruiken. Mannelijke patiënten moeten zorgen dat hun vrouwelijke sekspartner minstens 1 aanvullende anticonceptiemethode gebruikt met een laag faalpercentage, gedefinieerd als <1% per jaar (bv. orale anticonceptiemiddelen) tijdens deze periode.
7. Vrouwen op vruchtbare leeftijd moeten een negatieve β-humaan choriongonadotropine (β-hCG)-zwangerschapstest hebben bij de enrollment visite (visite 1) en bij de baselinevisite (visite 3).
8. Een pijnintensiteitsscore >=5 op de 11-punten-NRS bij de baseline zonder inname van analgetica (inclusief noodmedicatie) op visite 3. Voor elk van de laatste 3 dagen vóór visite 3 moet de 24-uurs NRS-score >=4 zijn.
De pijn bij baseline wordt berekend als het gemiddelde van de drie beoordelingen van de 24-uurs pijn van de laatste 3 dagen vóór de baselinevisite (visite 3).
.

1. Aanwezigheid van andere pijn die de beoordeling van pijnlijke DPN kan verwarren of hiertoe kan bijdragen. Het kan hierbij onder andere gaan om: pijn door zenuwbeklemming (bv. tarsaal tunnelsyndroom, osteoartritis van de knie), perifere vasculaire ziekte, radiculopathie, plantaire fasciitis, tendonitis, mononeuritis multiplex, postherpetische neuralgie, complex regionaal pijnsyndroom of fibromyalgie.
2. Neuropathie wegens andere etiologieën dan diabetes. Dit zijn onder andere neuropathieën die verband houden met auto-immune stoornissen, inflammatoire neuropathieën (bv. chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie), ziekte van de schildklier of endocriene stoornissen (behalve diabetes), neuropathie door zware metalen of vergiftiging, voedingstekort, metabolische stoornissen, vasculitis, infecties, letsel of paraneoplastische syndromen.
3. Ernstige of uitgebreide diabetische zweren of amputaties van de ledematen (d.w.z. meer dan 2 tenen) of Charcot-gewrichten door diabetes. Patiënten die een amputatie ondergaan hebben om een andere reden dan diabetes (bv. letsel), kunnen wel in aanmerking komen voor deze studie .
4. Alle klinisch significante ziekten of laboratoriumresultaten die naar het oordeel van de onderzoeker van invloed kunnen zijn op de doeltreffendheids- of veiligheidsbeoordelingen of die de veiligheid van de patiënt tijdens deelname aan de studie in gevaar kunnen brengen, bv. significante onstabiele hart-, vaat-, long-, gastro-intestinale, endocriene, metabolische, neurologische of psychiatrische aandoeningen.
5. Eender welke medische of andere reden (bv. de wetenschap of het vermoeden dat de patiënt zich niet aan het protocol en het gebruik van het IMP kan houden) die naar het oordeel van de onderzoeker erop kan wijzen dat de patiënt ongeschikt is voor het onderzoek.
6. Aandoeningen waarvoor behandeling met verboden medicatie nodig is
(zie Verboden gelijktijdige behandelingen).
7. Gebruik van verboden gelijktijdige medicatie zoals aangegeven in Verboden gelijktijdige behandelingen.
8. Eerder of huidig alcohol- of drugsmisbruik of afhankelijkheid van opioïden, naar het oordeel van de onderzoeker, op grond van de voorgeschiedenis, het onderzoek en het resultaat van de drugsmisbruiktest van de patiënt. Patiënen met een positieve urinetest op drugs, die verklaard wordt door een medisch geïndiceerde behandeling, mogen wel deelnemen aan de studie mits niet anderszins aangegeven in Verboden gelijktijdige behandelingen.
9. Patiënten met ernstige leverfunctiestoornis die overeenkomt met Child-Pugh classificatie C. Patiënten met verstoorde levercelintegriteit aangeduid door een aspartaat-transaminase (AST) of een alanine-transaminase (ALT) van meer dan 3x de bovenlimiet van de normaalwaarde (upper limit of normal, ULN).
10. Voorgeschiedenis van acute hepatitis binnen 3 maanden vóór visite 1 of chronische hepatitis of een positief resultaat van IgM-antistoffen tegen hepatitis A binnen de afgelopen 6 maanden, HBs-antigeen of antistoffen tegen hepatitis C.
11. Patiënten met een nierfunctiestoornis met een creatinineklaring van minder dan 60 ml/min bij de enrollment visite (visite 1) (berekend aan de hand van de Cockcroft-Gault [1976]-formule).
12. Voorgeschiedenis van eender welke belangrijke eerdere gastro-intestinale ingreep (bv. gastric bypass) of gastro-intestinale aandoening (bv. acute diarree, blinde lus syndroom, maagdumpingsyndroom, ziekte van Whipple) die de opname of het metabolisme van cebranopadol kan beïnvloeden.
13. Aanwezigheid van risicofactoren voor (bv. hartfalen, hypokaliëmie of bradycardie) of voorgeschiedenis van torsade de pointes en/of gemarkeerde verlenging van de gecorrigeerde QT (Fridericia) (QTcF >450 ms).
14. Voorgeschiedenis van aanvalsstoornis en/of epilepsie of eender welke aandoening die naar het oordeel van de onderzoeker een significant risico op aanvalsstoornis of epilepsie met zich meebrengt.
15. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van maligniteit, uitgezonderd curatief behandelde patiënten of patiënten die al minstens 2 jaar remissie van kanker hebben en geen behandeling nodig hebben.
16. Eender welke geplande operatie of pijnlijke ingreep in de loop van de studie.
17. Klinisch relevante voorgeschiedenis van overgevoeligheid, allergie of contra-indicaties voor eender welk van de hulpstoffen van het IMP, evenals voor opioïden, pregabaline of paracetamol.
18. Significante vaatziekte (bv. perifeer occlusief arterieel vaatlijden, Fontaine klasse III-IV; post-trombosesyndroom, veneuze insufficiëntie fase III/IV).
19. Patiënten met een BMI van minder dan 18 kg/m2 of meer dan 40 kg/m2.
20. Voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (hiv)- infectie.
21. Ernstige tekenen van zelfmoordgedrag en/of zelfmoordgedachten in de afgelopen 3 maanden op grond van de resultaten van de C-SSRS (zelfmoordgedachtenscore van 4 of 5 of eender welk zelfmoordgedrag).
22. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
23. Gelijktijdige deelname aan een andere studie of binnen 30 dagen vóór de enrollment visite van deze studie.
24. Eerdere deelname aan deze studie (tenzij enrolment gefaald om technische redenen of wijziging in inclusie en exclusiecriteria in Amendement 03) of andere studies met cebranopadol (tenzij enrollment gefaald, i.e. niet toegewezen aan de onderzoeksmedicatie).
25. Werknemers van de onderzoeker, het studiecentrum of de sponsor die direct betrokken zijn bij de voorgenomen studie of andere studies onder leiding van die onderzoeker, dat studiecentrum of de sponsor, evenals familieleden van werknemers of de onderzoeker.
26. Kon de vereiste geleidelijke stopzetting van pijnstillers bij de baselinevisite (visite 3) niet voltooien of gebruikt verboden gelijktijdige medicaties zoals aangegeven in Verboden gelijktijdige behandelingen.
27. Eerder of huidig alcohol- of drugsmisbruik of afhankelijkheid van opioïden, naar het oordeel van de onderzoeker, op grond van de voorgeschiedenis, het onderzoek of het resultaat van de drugsmisbruiktest van de patiënt. Patiënten met een positieve drugstest op urine die verklaard wordt door een medisch geïndiceerde behandeling, mogen wel deelnemen aan de studie mits niet anderszins aangegeven in Verboden gelijktijdige behandelingen.