Primaire werkzaamheidsdoelstellingen• Het vergelijken van de totale overleving (OS) bij proefpersonen met maligne pleuraal mesothelioom die VS-6063 of placebo ontvangen.• Het vergelijken van de progressievrije overleving (PFS) bij proefpersonen met…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Mesotheliomen
- Pleura-aandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primaire werkzaamheidsdoelstellingen
• Het vergelijken van de totale overleving (OS) bij proefpersonen met maligne
pleuraal mesothelioom die VS-6063 of placebo ontvangen.
• Het vergelijken van de progressievrije overleving (PFS) bij proefpersonen met
maligne pleuraal mesothelioom die VS-6063 of placebo ontvangen.
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire werkzaamheidsdoelstelling
• Het bepalen van de kwaliteit van leven (QoL) bij proefpersonen die worden
behandeld met VS-6063 of placebo met behulp van de voor mesothelioom
gemodificeerde Lung Cancer Symptom Scale (LCSS-Meso).
• Het bepalen van het objectieve responspercentage (ORR) bij proefpersonen die
VS 6063 of placebo ontvangen.
Onderzoekende werkzaamheidsdoelstellingen
• Het bepalen van de tijd tot nieuwe laesie bij proefpersonen die VS-6063 of
placebo ontvangen.
• Het evalueren van de relatie van VS-6063 farmacokinetiek en resultaat.
• Het evalueren van de populatiefarmacokinetiek van VS-6063 bij proefpersonen
met maligne pleuraal mesothelioom.
Veiligheidsdoelstellingen
• Het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van VS-6063 bij
proefpersonen met maligne pleuraal mesothelioom.
Achtergrond van het onderzoek
Dit is een fase II, gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd,
multicentrisch onderzoek van VS-6063 bij proefpersonen met maligne pleuraal
mesothelioom zonder progressie (bevestigde PR/SD) na ten minste 4
behandelingscycli met pemetrexed/cisplatine of pemetrexed/carboplatine.
Ongeveer 40 % van de patiënten met MPM heeft mutaties in het NF-2 gen die
leiden tot lage expressie van Merlin-proteïne (een tumorsuppressieproteïne). In
eerdere onderzoeken hadden Merlin-negatieve proefpersonen (proefpersonen met
mutaties in het neurofibromatose type 2 gen [NF2] die leiden tot lage
Merlin-expressie) die werden behandeld met FAK-remmers langere mediane PFS dan
Merlin-positieve proefpersonen (proefpersonen met hoge expressie van
Merlin-proteïne) hadden.
In dit onderzoek wordt als hypothese aangenomen dat Merlin-lage proefpersonen
beter kunnen reageren op VS-6063 (een FAK-remmer) dan Merlin-hoge
proefpersonen. Om rekening te houden met mogelijke differentiële respons, zal
in dit onderzoek een adaptief verrijkingsmodel worden gebruikt, waarbij opname
na een interimanalyse beperkt kan worden tot proefpersonen in het Merlin-lage
stratum. Beslissingen met betrekking tot verrijking zullen worden gebaseerd op
een interimanalyse van PFS (een primair werkzaamheidseindpunt). Bovendien zal
een volgende herbepaling van de steekproefgrootte worden uitgevoerd voor het
primaire werkzaamheidseindpunt van OS.
Doel van het onderzoek
Primaire werkzaamheidsdoelstellingen
• Het vergelijken van de totale overleving (OS) bij proefpersonen met maligne
pleuraal mesothelioom die VS-6063 of placebo ontvangen.
• Het vergelijken van de progressievrije overleving (PFS) bij proefpersonen met
maligne pleuraal mesothelioom die VS-6063 of placebo ontvangen.
Secundaire werkzaamheidsdoelstelling
• Het bepalen van de kwaliteit van leven (QoL) bij proefpersonen die worden
behandeld met VS-6063 of placebo met behulp van de voor mesothelioom
gemodificeerde Lung Cancer Symptom Scale (LCSS-Meso).
• Het bepalen van het objectieve responspercentage (ORR) bij proefpersonen die
VS 6063 of placebo ontvangen.
Onderzoekende werkzaamheidsdoelstellingen
• Het bepalen van de tijd tot nieuwe laesie bij proefpersonen die VS-6063 of
placebo ontvangen.
• Het evalueren van de relatie van VS-6063 farmacokinetiek en resultaat.
• Het evalueren van de populatiefarmacokinetiek van VS-6063 bij proefpersonen
met maligne pleuraal mesothelioom.
Veiligheidsdoelstellingen
• Het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van VS-6063 bij
proefpersonen met maligne pleuraal mesothelioom.
Onderzoeksopzet
Dit onderzoek is een fase II, gerandomiseerd, dubbelblind,
placebo-gecontroleerd, multicentrisch onderzoek van VS-6063 bij proefpersonen
met maligne pleuraal mesothelioom (MPM) zonder progressie (bevestigde Response
Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] status van PR [partiële respons]
of SD [stabiele ziekte]) na >= 4 behandelingscycli met pemetrexed/cisplatine of
pemetrexed/carboplatine.
Voorafgaand aan deelname aan en randomisatie in het onderzoek, zal de
moesin-ezrin-radixin-achtige proteïne (Merlin) status van de tumor voor elke
proefpersoon worden bepaald door immunohistochemie die wordt uitgevoerd in een
centraal laboratorium.
Proefpersonen zullen worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 voor het
ontvangen van oraal VS-6063 400 mg tweemaal daags (BID) of overeenkomende
placebo. Randomisatie zal worden gestratificeerd per Merlin-status van de tumor
(hoog versus laag).
Progressie zal zowel lokaal als door middel van centrale beoordeling worden
bepaald met behulp van RECIST Versie 1.1. Proefpersonen zullen behandeling
blijven ontvangen tot ziekteprogressie of tot aan andere criteria voor
beëindiging wordt voldaan. Radiografische progressie moet centraal worden
bevestigd voordat men de proefpersoon laat stoppen met het
onderzoeksgeneesmiddel. De proefpersoon laten stoppen wegens klinische
progressie zal naar inzicht van de onderzoeker zijn. Responsbeoordelingen
zullen gedurende de eerste 25 weken om de 6 weken worden uitgevoerd. Na 25
weken behandeling zullen de responsbeoordelingen om de 8 weken plaatsvinden.
Dezelfde beoordelingsmethode dient tijdens het gehele onderzoek te worden
gebruikt.
Na documentatie van niet-fatale ziekteprogressie zullen alle proefpersonen door
middel van telefonisch contact om de 2 maanden tot overlijden of het sluiten
van het onderzoek worden gevolgd op overleving.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Proefpersonen zullen worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 voor het ontvangen van oraal VS-6063 400 mg tweemaal daags (BID) of overeenkomende placebo. Randomisatie zal worden gestratificeerd per Merlin-status van de tumor (hoog versus laag).
Inschatting van belasting en risico
Er wordt verwacht dat patiënten minimaal 3,5 maand in de studie zullen zijn:
maximaal 28 dagen in de screening fase, ongeveer 6 weken behandeling en een 30
daagse follow-up perioded. De antwoorden op vraag E6 zijn hierop gebaseerd.
Vanaf de start van de behandeling worden 2 maal per dag 1 of 2 tabletten
ingenomen. De patiënt houdt een dagboek bij om de tijden te noteren. De patiënt
blijft de medicatie innemen totdat progressie is aangetoond volgens de RECIST
criteria.
De volgende bepalingen worden gedaan.
Ten behoeve van screening:
-informed consent, check in- en exclusie criteria, Merlin bepaling, medische
achtergrond, demografie, lichamelijk onderzoek, Karnofsky score, ECG, vitale
waarden, zwangerschaps test, klinisch chemisch en hematologisch onderzoek,
stollings parameters, urine onderzoek, kwaliteit van leven, bepaling omvang van
ziekte (CT scan), overige medicatie, ongewenste gebeurtenissen.
Bij start van de behandeling:
-check in- en exclusie criteria, lichamelijk onderzoek, Karnofsky score, ECG,
vitale waarden, zwangerschaps test, klinisch chemisch en hematologisch
onderzoek, stollings parameters, urine onderzoek, kwaliteit van leven, overige
medicatie, ongewenste gebeurtenissen.
Daarna iedere 3 weken (week 4, 7, 10, 13, 16, 19, 22, 25):
lichamelijk onderzoek, Karnofsky score, ECG, vitale waarden, klinisch chemisch
en hematologisch onderzoek, stollings parameters, urine onderzoek, kwaliteit
van leven, bekijken doseringsdagboek, overige medicatie, ongewenste
gebeurtenissen.
Vervolgens dezelfde onderzoeken iedere 4 weken.
T.b.v de Pharmakinetiek worden de volgende bloedmonsters afgenomen:
In week 4 voor inname van de tabletten en 1 en 4 uur na inname
In week 7 voor inname van de tabletten en 2 en 6 uur na inname
In week 10 voor inname van de tabletten
In week 13 voor inname van de tabletten.
Op dag 1 wordt 2 uur na inname van de tabletten een extra ECG gemaakt.
In week 1 en week 4 wordt tevens bloed afgenomen voor biomarkers.
Bij de screening en daarna iedere 6 tot 8 weken wordt tijdens het bezoek aan
het ziekenhuis ook een CT scan gemaakt voor het bepalen van de omvang van de
tumor. Als bij het einde van de behandeling het langer dan 28 dagen geleden is
dat er een CT scan is gemaakt, wordt de CT scan herhaald.
Aan het einde van de behandeling:
lichamelijk onderzoek, Karnofsky score, ECG, vitale waarden,
zwangerschapstest, klinisch chemisch en hematologisch onderzoek, stollings
parameters, urine onderzoek, kwaliteit van leven, bekijken doseringsdagboek,
overige medicatie, ongewenste gebeurtenissen.
Bij de 30daagse follow-up:
lichamelijk onderzoek, Karnofsky score, vitale waarden, kwaliteit van leven,
overige medicatie, ongewenste gebeurtenissen.
Daarna wordt de patiënt nog tot het einde van het onderzoek of tot overlijden
iedere 2 maanden gebeld.
Algemeen / deelnemers
Kendrick Street, Suite 500 117
Needham, Massachusetts 02494
US
Wetenschappers
Kendrick Street, Suite 500 117
Needham, Massachusetts 02494
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Inclusiecriteria:
1) In staat zijn te begrijpen en schriftelijke toestemming te geven na ontvangst van informatie en te voldoen aan onderzoeksprocedures.
2) Histologisch aangetoonde diagnose van MPM. Alle proefpersonen moeten biopsiemateriaal (archiefweefsel is acceptabel) beschikbaar hebben voor
Verastem,Inc.
Protocol: VS-6063-202
Versie 1.017APR2013
Pagina 3
immunohistochemiebepaling van Merlin-status voorafgaand aan deelname.
3) Evalueerbare ziekte of meetbare ziekte als bepaald door RECIST versie 1.1.
4) Slechts één eerder chemotherapieregime ontvangen dat bestond uit >= 4 cycli met pemetrexed/cisplatine of pemetrexed/carboplatine; proefpersonen moeten documentatie van een voortdurende respons (bevestigde PR of SD) na voltooiing van dit regime hebben. Van proefpersonen die van cisplatine overstappen op carboplatine of vice versa binnen dezelfde behandelingskuur in verband met platinatoxiciteit zal men ervan uitgaan dat zij eerstelijns chemotherapie hebben gehad. N.B: Proefpersonen kunnen eerdere chirurgische resectie van hun ziekte hebben ondergaan op voorwaarde dat deze voor aanvang van de chemotherapie was voltooid.
5) Laatste dosis pemetrexed/cisplatine- of pemetrexed/carboplatine- therapie binnen <= 6 weken vóór toegang tot het onderzoek hebben ontvangen.
6) Basislijnevaluatie van kwaliteit van leven als bepaald door LCSS gemodificeerd voor mesothelioom voltooid hebben
7) Leeftijd >= 18 jaar.
8) Levensverwachting >= 3 maanden.
9) Alle eerdere door chemotherapie geïnduceerde toxiciteiten moeten voorafgaand aan randomisatie zijn verdwenen tot graad <= 1.
10) Prestatiestatus conform Karnofsky-prestatieschaal >= 70 % (na palliatieve maatregelen zoals pleurale drainage).
11) Gecorrigeerd QT-interval (QTc) <470 ms (als berekend door de Fridericia-correctieformule).
12) Adequate beenmergfunctie (hemoglobine >= 9,0 g/dl; trombocyten >= 100 x109/l; absolute neutrofielentelling >= 1,5 x109/l) zonder gebruik van hematopoëtische groeifactoren.
13) Adequate nierfunctie (creatinine <=1,5 x ULN [bovenlimiet van normaal] en/of glomerulaire filtratiesnelheid van >= 50 ml/min).
14) Adequate leverfunctie (totaal bilirubine <=1,5 x ULN; aspartaattransaminase en alaninetransaminase <=2,5 x ULN).
15) Mannen en vrouwen die vruchtbaar zijn moeten bereid zijn adequate anticonceptie (dubbele barrière anticonceptie) te gebruiken voor de duur van de onderzoekstherapie en gedurende 3 maanden na de laatste dosis VS-6063.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Exclusiecriteria:
1) Op dit moment opgenomen in (of voltooid binnen 30 dagen vóór toediening van onderzoeksgeneesmiddel) een ander onderzoek naar een onderzoeksgeneesmiddel.
2) Gastro-intestinale (GI) aandoening die het slikken of de absorptie van onderzoeksgeneesmiddel zou kunnen verhinderen.
3) Voorgeschiedenis van bloeding, ulceratie of perforatie van het bovenste deel van het maag-darmkanaal binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
4) Bekende voorgeschiedenis van syndroom van Gilbert.
5) Bekende voorgeschiedenis van beroerte of cerebrovasculair accident binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
6) Proefpersonen met bekende infectie met humaan immunodeficiëntievirus of Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) (testen niet nodig).
7) Proefpersonen met bekende infectie met hepatitis A, B of C virus (testen niet nodig).
8) Elke aanwijzing van ernstige actieve infecties.
9) Grote chirurgische ingreep binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
10) Ongecontroleerde of ernstige gelijktijdige medische aandoening (inclusief ongecontroleerde hersenmetastasen). Stabiele hersenmetastasen hetzij behandeld of onder behandeling met een stabiele dosis steroïden en/of anticonvulsiva (geen dosisverandering binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel), zullen worden toegestaan.
11) Ongecontroleerde of ernstige cardiovasculaire ziekte, inclusief myocardinfarct of instabiele angina binnen 6 maanden voorafgaand aan onderzoeksbehandeling, New York Heart Association (NYHA) Klasse II of hoger congestief hartfalen, ernstige aritmieën waarvoor medicatie voor behandeling nodig is, klinisch significante pericardiale ziekte of cardiale amyloïdose.
12) Bekende voorgeschiedenis van maligne hypertensie.
13) Psychiatrische ziekte of sociale situaties die compliantie met onderzoeksvereisten zou beperken.
14) Voorgeschiedenis van een andere invasieve maligne tumor gedurende de afgelopen 5 jaar.
Adequaat behandelde niet-invasieve, niet-melanoom huidkankers evenals in situ carcinoom van de cervix binnen de afgelopen jaar zullen toegestaan zijn.
15) Eerdere behandeling met een focale adhesie kinase (FAK) remmer.
16) Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2013-001033-40-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT01870609 |
| CCMO | NL44213.031.13 |