Het evalueren van de werkzaamheid en veiligheid van Zevalin in vergelijking met alleen observatie bij patiënten met PET-negatieve complete remissie (CR) na eerstelijnsbehandeling met R-CHOP of op R-CHOP-basis.
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Non-Hodgkin B-cel lymfomen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Werkzaamheid: Primaire eindpunt is de algemene overleving.
Secundaire uitkomstmaten
Werkzaamheidzijn: algemende overleving 24 maanden na randomisatie en
progressievrije overleving (PFS).
Veiligheid: Bijwerkingen die tijdens de behandeling optreden (AE*s), overlijden
en andere ernstige bijwerkingen (SAE*s), bijwerkingen die resulteren in
stopzetting van deelname, en afwijkingen in laboratoriumtesten.
Achtergrond van het onderzoek
De toevoeging van het antilichaam Rituximab aan een chemotherapieregime van
R-CHOP, verbeterde het resultaat voor oudere DLBCL-patiënten (boven de leeftijd
van 60 jaar) voor het eerst in meer dan 25 jaar en 6-8 cycli van R-CHOP is nu
de standaardzorg geworden (Coiffier et al. 2002; 346:235-42). Ondanks deze
ontwikkeling recidiveren veel patiënten en er zijn geen effectieve
reddingsopties voor oudere patiënten. Daarom zijn er verdere verbeteringen en
nieuwe therapieën nodig om de resultaten nog meer te verbeteren.
De patiëntenpopulatie voor dit onderzoek bestaat uit patiënten met DLBCL van 60
jaar oud en ouder die een volledige respons hebben bereikt na R-CHOP therapie.
Na voltooiing van 6 cycli van R-CHOP is het routinepraktijk de respons op
behandeling met een PET-CT-scan te beoordelen. Patiënten die een volledige
respons of CR hebben ondergaan, komen vervolgens in aanmerking voor
randomisatie in de trial. Het onderzoeksgeneesmiddel wordt 90Y Ibritumomab
tiuxetan of *Zevalin* genoemd en is een vorm van gerichte behandeling die
radio-immunotherapie wordt genoemd.
Men heeft aangetoond dat er een niet-gerealiseerde restziekte is die bestaat in
deze patiëntenpopulatie, ondanks dat zij een CR bereiken. Bij patiënten die een
CR vertonen na R-CHOP-behandeling, heeft één onderzoek aangetoond dat het
recidiefpercentage na 5 jaar 20 % is (Feugier et al. J Clin Oncol
2005;23:4117-26).
Fase-2 onderzoeken hebben de mogelijke werkzaamheid van Zevalin aangetoond bij
de behandeling van deze patiëntenpopulatie (raadpleeg rubriek 3.2 van het
protocol).
Bovendien wordt de beweegreden voor toevoeging van Zevalin aan de voltooiing
van chemotherapie verschaft door een fase 3, multicentrisch onderzoek dat werd
uitgevoerd bij 414 patiënten met folliculair NHL, waarin de toevoeging van
Zevalin niet alleen veilig was, maar een verbetering bood in de mediane
progressievrije overleving (PFS) van 38 maanden in de Zevalin-arm, in
vergelijking met 18 maanden in de observatie-arm. Dit onderzoek leidde tot
Amerikaanse en Europese goedkeuring van Zevalin-consolidatie bij patiënten met
folliculair NHL die in eerste remissie zijn (Hagenbeek A et al., 2010: Blood).
Samengevat, is Zevalin uitgebreid getest bij andere NHL, bij DLBCL, waarin
veelbelovende activiteit is aangetoond om potentieel het resultaat voor oudere
patiënten te verbeteren. Bij het gebruik van Zevalin bij DLBCL zijn rigoureuze
Fase III-tests nodig.
Doel van het onderzoek
Het evalueren van de werkzaamheid en veiligheid van Zevalin in vergelijking met
alleen observatie bij patiënten met PET-negatieve complete remissie (CR) na
eerstelijnsbehandeling met R-CHOP of op R-CHOP-basis.
Onderzoeksopzet
Methodologie:
De patiënten worden gestratificeerd volgens risicogroep op basis van de
age-adjusted International Prognostic Index (aaIPI) (1, versus 2, versus 3
IPI-risicofactoren) en volgens geografische regio, en worden willekeurig
toegewezen (1:1) aan het Zevalin-regime of observatie.
Duur van de behandeling:
Twee behandelingsdagen met 1 week ertussen gevolgd door een veiligheidsperiode
van 13 weken. De patiënten worden opgevolgd totdat het vereiste aantal
gebeurtenissen (overlijden of recidief) is waargenomen. De patiënten worden
gedurende een gemiddelde observatieperiode van 5 jaar opgevolgd.
De geschatte duur van het onderzoek, inclusief een rekruteringsperiode van 75
maanden.
Referentiebehandeling:
observatie-controlearm
Onderzoeksproduct en/of interventie
Doseringsregime - voorafgaande behandeling met rituximab gevolgd door een behandeling met Y-90 Zevalin Dag 1 Rituximab 250 mg/m² via intraveneuze infusie. Dag 7-9 Rituximab 250 mg/m² via intraveneuze infusie, 4 uur later gevolgd door Y-90-Zevalin 0,4 mCi/kg via een intraveneuze injectie van 10 minuten (0,3 mCi/kg bij patiënten met een bloedplaatjestelling van 100.000/microL tot 149.000/microL.
Inschatting van belasting en risico
Er zijn risico's en bijwerkingen voor de beenmergbiopsieprocedure die pijn,
bloeding, bloeduitstorting of infectie kunnen omvatten. Beenmergbiopsie is
alleen nodig voor patiënten in de Zevalin-arm.
De elektrocardiogrampleisters die op de borst van de patiënt worden aangebracht
voor een ECG kunnen kortstondige huidreactie, irritatie en/of huiduitslag op de
plek van de pleister veroorzaken. ECG is nodig bij Zevalin- en observatie-armen.
Plaatsing van een naald in een ader in de arm voor het verkrijgen van
bloedmonsters kan irritatie of perforatie van de ader, bloeding,
bloeduitstorting, duizeligheid of infectie veroorzaken. Venapunctie is nodig in
zowel de observatie- als de Zevalin-armen.
Er kunnen bijwerkingen optreden bij zowel rituximab als Zevalin, maar patiënten
zullen zorgvuldig worden gemonitord om bijwerkingen te verminderen. De
volledige lijst van bijwerkingen wordt gegeven in de referentie
veiligheidsinformatie (IB voor Zevalin en samenvatting van de productkenmerken
voor rituximab). Behandeling met rituximab en Zevalin is alleen nodig in de
Zevalin-arm.
CT-scans: Door contrastkleurstof kan de patiënt het warm krijgen, misselijk
worden of een metaalsmaak in de mond krijgen of een allergische reactie
ontwikkelen. Bij patiënten met een lage nierfunctie kan deze kleurstof
tijdelijk of permanent de nierfunctie verlagen. De frequentie van CT-scans is
identiek in de observatie- en Zevalin-armen.
De Zevalin-toediening en CT-scans houden allemaal blootstelling aan straling
in. Het risico van deze extra straling is dat het de kans van een patiënt op
het ontwikkelen van kanker op een later tijdstip iets verhoogt. Voor deze
patiëntenpopulatie wordt dit risico echter beoordeeld als te verwaarlozen.
Patiënten zullen nauwlettend worden gemonitord voor het identificeren en
minimaliseren van bijwerkingen tijdens het hele onderzoek.
Mogelijke voordelen:
De patiëntenpopulatie voor dit onderzoek bestaat uit patiënten met DLBCL die
een volledige respons hebben bereikt na R-CHOP-therapie. Men heeft aangetoond
dat er een niet-gerealiseerde restziekte is die bestaat in de
patiëntenpopulatie, ondanks dat deze patiënten een volledige respons bereiken.
Bij patiënten die een volledige respons vertonen na R-CHOP behandeling, heeft
één onderzoek aangetoond dat het recidiefpercentage na 5 jaar 20 % is (Feugier
et al. J Clin Oncol 2005;23:4117-26). Oudere patiënten die recidief
ondervinden, hebben weinig beschikbare behandelingsopties.
Zevalin is goedgekeurd in Europa, de VS en andere landen voor
consolidatietherapie bij patiënten met folliculair NHL die in eerste remissie
zijn. Fase-2 gegevens tonen het potentieel aan van Zevalin bij de
patiëntenpopulatie die betrokken is bij dit onderzoek (rubriek 3.2 van het
protocol).
De gunstige resultaten van Fase-2 onderzoeken rechtvaardigen bevestiging in een
Fase-3 randomisatietrial, waarin het effect van behandeling met Zevalin op de
totale overleving wordt vergeleken met observatie.
Algemeen / deelnemers
Technology Drive 157
Irvine CA 92618
US
Wetenschappers
Technology Drive 157
Irvine CA 92618
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. De patiënt is ten tijde van de randomisatie 60 jaar oud of ouder
2. Histologisch bevestigd Ann Arbor stadium II, III of IV diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL); of FL Graad 3B conform de REAL/WHO-classificatie (op basis van de aanvankelijke diagnose die voorafgaand aan de start van R-chemotherapie werd gedaan).
3. Een H&E-gekleurd objectglaasje en ongekleurde objectglaasjes moeten beschikbaar zijn voor bevestigende pathologische beoordeling, volgens het afzonderlijke document Pathologische Richtlijnen. Patiënten kunnen gerandomiseerd worden op basis van de lokale diagnose.
4. De aanwezigheid van ten minste één IPI-risicofactor. De aaIPI wordt gedefinieerd door één punt voor elke factor:
a. LDH> bovenlimiet van normaal (ULN); b. Stadium III of IV; en c. WHO/ECOG-performance status >1.
5. Eerstelijnsbehandeling moet 6 cycli standaard R-CHOP of chemotherapie op basis van R-CHOP (bijv. R-CHOP21, R-CHOP14 of DA-EPOCH-R) zijn geweest. Patiënten die initiële (pre-fase) therapie hebben ontvangen om de performance status te verbeteren voorafgaand aan het initiëren van R-CHOP komen in aanmerking. Standaard dosisverlagingen omwille van toxiciteit zijn toegestaan.
6. Volledige remissie (CR) conform de Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma (herziene responscriteria voor maligne lymfoom) na eerstelijnsbehandeling.
a. Diagnostische CT-scans met contrastmiddel van borst, buik en bekken moeten binnen 8 weken na de eerste dosis van de laatste cyclus van R-chemotherapie zijn uitgevoerd. Elders eerder vóór en na R-CHOP verkregen PET-CT's zijn acceptabel voor het evalueren van de respons op R-CHOP, maar als referentie voor verandering van tussenpoos na randomisatie is een diagnostische prerandomisatie-CT noodzakelijk. Een CT-scan van de nek zal van toepassing zijn als de patiënt betrokkenheid van de nekregio had bij palpatie / lichamelijk onderzoek bij de aanvankelijke diagnose. Het CT-gedeelte van een FDG-PET die de nek omvat, zal acceptabel zijn wanneer betrokkenheid van de nek werd aangetoond.
b. Een negatieve FDG-PET-scan die binnen 8 weken na de eerste dosis van de laatste cyclus van R-chemotherapie werd uitgevoerd en CR bevestigde, waarbij negatief gedefinieerd wordt als een score van 1-3 op de 5-punts Deauville-schaal die wordt gebruikt voor het kwantificeren van radionucleotidedichtheid in PET-scans als lokaal gedetermineerd [23]. PET-positieve/onbepaalde laesies die volgens bevestiging op biopsie geen actief lymfoom herbergen, zullen worden gezien als negatief voor het determineren van de CR-status.
c. In geval van positieve betrokkenheid van het beenmerg bij aanvankelijke diagnose, moet de patiënt na R-chemotherapie een negatieve beenmergbiopsie hebben om de CR te bevestigen.
7. WHO/ECOG-performance status van 0, 1 of 2.
8. Adequate hematopoëtische functies die niet worden ondersteund door transfusie in de afgelopen 2 weken: Absolute neutrofielentelling (ANC) >= 1,5 x 109/l, hemoglobine (Hgb) >= 9 g/dl, trombocyten >= 100 x 109/l. Patiënten met bloedceltellingen dicht bij herstel naar deze waarden na R-CHOP dienen te worden besproken met de medische onderzoeksmonitor voorafgaand aan randomisatie, maar bloedceltellingen moeten voorafgaand aan behandeling met Y-90 Zevalin hebben voldaan aan deze drempelwaarden.
9. Bij patiënten bij wie na R-chemotherapie een beenmergbiopsie werd uitgevoerd, moet het merg een cellulariteit >15% vertonen. Voor patiënten zonder een beenmergbiopsie na R-chemotherapie (d.w.z. de patiënten met negatief merg bij diagnose), zal alleen voor patiënten die gerandomiseerd worden naar de Zevalin-behandeling een herhalingsbiopsie nodig zijn om beenmergcellulariteit van >15% te bepalen.
10. Levensverwachting van 6 maanden of langer.
11. Schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen in overeenstemming met de lokale richtlijnen.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Aanwezigheid van enige andere maligniteit of voorgeschiedenis van eerdere maligniteit binnen 5 jaar na toetreding tot het onderzoek. Binnen 5 jaar komen patiënten die werden behandeld met curatieve intentie voor kankers met Stadium I of II in aanmerking op voorwaarde dat zij een levensverwachting hebben van > 5 jaar. De exclusieregel van 5 jaar is niet van toepassing op niet-melanoom huidtumoren en cervicale kanker in situ.
2. Eerdere radio-immunotherapie, inclusief bestralingstherapie voor NHL of enige andere NHL-therapie.
3. De aanwezigheid van betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) of testislymfoom bij de eerste diagnose.
4. DLBCLas histologische transformatie van eerder gediagnosticeerd indolent B-cellymfoom. Patiënten met De Novo Getransformeerd DLBCL, gedefinieerd als DLBCL op lymfeklierbiopsie en een *discordant merg* met kleine cellen op aanvankelijke diagnose, komen in aanmerking.
5. Bekende seropositiviteit voor hepatitis C-virus (HCV) of hepatitis B-oppervlakteantigeen (HbsAg). Patiënten die positief zijn voor HbsAg, maar zonder actieve ziekte (Hep B PCR onder de detectielimieten) en die adequate profylaxe ontvangen, kunnen worden opgenomen, maar dienen gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis rituximab of Zevalin door te gaan met profylaxe.
6. Bekende voorgeschiedenis van HIV-infectie.
7. Gestoorde leverfunctie: totaal bilirubine > 2 × ULN tenzij secundair aan de ziekte van Gilbert.
8. Gestoorde nierfunctie: serumcreatinine > 2,0 × ULN.
9. Voortdurende toxische effecten van chemotherapie > graad 2 en waarvan verwacht wordt dat dit de Zevalin-behandeling zal verstoren.
10. Bekende overgevoeligheid voor muriene of chimerische antilichamen of proteïnen.
11. Kolonie-stimulerende factor therapie, meer dan 8 weken na de laatste dosis van R-chemotherapie of binnen 4 weken voorafgaand aan geplande toediening van Zevalin toegediend.
12. Gelijktijdige ernstige en/of medisch ongecontroleerde ziekte (bijv. ongecontroleerde diabetes, congestief hartfalen, myocardinfarct binnen 6 maanden voor het onderzoek, instabiele en ongecontroleerde hypertensie, chronische nierziekte of actieve ongecontroleerde infectie) die deelname aan het onderzoek zouden belemmeren.
13. Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel minder dan 4 weken voorafgaand aan randomisatie.
14. Grote chirurgische ingreep minder dan 4 weken voorafgaand aan randomisatie.
15. Gelijktijdig gebruik van systemische corticosteroïden om ongeacht welke reden behalve als premedicatie in geval van bekende of vermoedelijke allergieën voor contrastmiddelen of als premedicatie voor mogelijke bijwerkingen van behandeling met rituximab. Patiënten op een chronische dosis prednison voor een medische aandoening (bijv. astma of auto-immuunziekte) minder dan of gelijk aan 20 mg per dag, gedurende 4 weken stabiel, zijn toegestaan.
16. Onwil of onvermogen zich te houden aan het protocol.
17. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2011-004916-51-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT01510184 |
| CCMO | NL42935.078.13 |