Farmacokinetiek van anidulafungine toegediend als eenmalige dosis aan obese patienten (ADOPT).

De prevalentie van obesitas in volwassenen en kinderen loopt wereldwijd in hoog
tempo op. Ondanks dat bekend is dat obesitas gerelateerd is aan verscheidene
(patho)fysiologische veranderingen, zijn de specifieke veranderingen op het
metabolisme en eliminatie en de daarmee samenhangende gevolgen voor dosering
van geneesmiddelen grotendeels onbekend.

Hoewel anidulafungine een goed onderzocht geneesmiddel is, is er weinig bekend
over het farmacokinetische profiel in morbide obese patientenpopulaties.

In een onderzoek met twee verschillende doseringen anidulafungine (standaard
dosering 100 mg/dag en 200mg/48 uur) toegediend aan 13 hematologische patienten
die een allogene stamceltransplantatie ondergingen of intensieve chemotherapie
ontvingen voor de behandeling van acute myeloide leukemie, werd een
interim-analyse uitgevoerd na inclusie van 10 patienten. Hierin werd met een
2-compartimentenmodel met proportional error in Nonmem 7.2 vastgesteld dat
gewicht als covariaat 19% van de inter-individuele variabiliteit in
verdelingsvolume uitmaakte. Desondanks werden in dit cohort geen morbide obese
patienten ingesloten. Ook in gepubliceerde data zijn geen specifieke gegevens
bekend van patienten in de hoogste gewichtsklasse (BMI >= 40).

Door het bovenstaande is het van belang een onderzoek uit te voeren met
anidulafungine in obese patienten die anidulafungin, met als doel de
farmacokinetiek te bepalen. Dit kan dan uiteindelijk vergeleken worden met de
farmacokinetiek in een groep in de normale gewichtsklasse. Een deugdelijk
farmacokinetisch model zal als volgt worden beschreven: obese patienten met een
BMI >= 40 die een bariatrische operatie zullen ondergaan, onvangen een enkele
dosis anidulafungine van 100mg (naast standaard anti-bacetriele profylaxe). Er
wordt gekozen voor een 100 mg dosis in plaats van een reguliere 200 mg
oplaaddosering. Hierbij verwachten wij een lineaire relatie tussen beide
doseringen, gebasseerd op onze eerdere onderzoeken. Hierdoor zal een dosis van
100 mg volstaan en voldoende zijn om de farmacokinetiek van andere doseringen
te simuleren. Tevens heeft het de voorkeur de blootstelling aan anidulafungine
in de patienten te minimaliseren, waardoor een enkelvoudige dosis gewenst is.
In een later stadium zou in een farmacokinetische studie met een meervoudige
dosis anidulafungine de toxiciteit van dit middel onderzocht kunnen worden.

Het primaire doel van deze studie is als volgt:
• De farmacokinetiek bepalen van anidulafungine toegediend aan obese patienten
met een BMI >= 40 kg/m2.

Het secundaire doel van deze studie is als volgt:
• De farmacokinetiek simuleren om een rationale voor een optimale
doseringsstrategie te bepalen in obese patienten.

Dit is een open-label, niet-gerandomiseerde, single-centre, fase IV,
enkelvoudige dosis studie.

Dag 1: Een enkelvoudige dosis anidulafungine (100 mg) wordt toegediend volgens
de SPC (pre-operatief). Totaal lichaamsgewicht alsmede lichaamsvet wordt
gemeten (gebruikmakend van de Taninta, een "body composition analyser").

Er wordt gepoogd een PK curve af te nemen tot op zijn minst t=48 uur, met een
optineel sample op t=72 uur. Alle infusiesnelheden zullen volgens de SPC zijn.

De patient wordt gezien als evalueerbaar voor de studie als de PK curve tot en
met t=48 is afgenomen, waarbij een evalueerbare curve is afgenomen.

Aanleg veneuse catheter/venflon voor studie voor bloedafname. Enkelvoudige dosis anidulafungine (100 mg), toegediend volgens SPC (pre-operatief). Afname van een PK curve na toediening van een pre-operatieve 100 mg dosering anidulafungine op t= 0.5, 1, einde infusie, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 48 en (wanneer mogelijk) 72 uur (12 samples). Bloedsamples van 4mL worden verwacht ongeveer 2 mL plasma op te leveren,

Dit is een prospectieve, niet-gerandomiseerde, fase IV klinische studie, die
uitgevoerd zal worden in morbide obese patienten die een bariatrische operatie
ondergaan. Door een operatie in de hogere gastro-intestinale regio is deze
specifieke populatie vatbaarder voor verscheidene vormen van infectie, incluis
gist infecties.
Hierdoor lijkt het ethisch verantwoord om een profylactische dosis
anidulafungin tegen een mogelijke candida-infectie toe te dienen.
Deze speicieke patientenpopulatie is zeer geschikt om de farmacokinetiek van
anidulafungine te bepalen in patienten met zeer verhoogd lichaamsgewicht. Door
de hoge frequentie van gastric bypass operaties in ons studiecentrum (300-500
per jaar), is de verwachting dat inclusie van morbide obese patienten in deze
studie binnen een relatief korte tijd zal zijn af te ronden (geschatte tijd: 6
maanden) in vergelijking met andere patientcohorten. Omdat slechts een
enkelvoudige, profylactische dosering anidulafungine wordt toegediend, lijken
de risico's hiervan in dit cohort van feitelijk gezonde patienten relatief
lager te zijn dan wanneer dit vergeleken werd met patienten die een mogelijk
risico hebben op schimmelinfecties (bv. Intensive Care patienten).