open, niet-gecontroleerde, dosis escalatie fase I studie naar de farmacokinetiek, farmacodynamiek, tolerabiliteit en toxiciteit van volasertib in kinderen van 2 jaar tot onder 18 jaar met acute leukemie of gevorderde solide tumoren, waarvoor geen effectieve behandeling bekend is

De huidige studie zal worden uitgevoerd in het kader van een Pediatrich
Investigationeel Plan (PIP) zoals overeen gekomen door de Sponsor met de
Eurpese Authoriteiten (EMA).

De huidige studie heeft tot doel om het veiligheidsprofiel en de dosering van
volasertib te onderzoeken, zonder invloed van andere middelen voor de
behandeling van kanker, in kinderen met relapse of refractaire leukemie
(AML/ALL), die niet in aanmerking komen voor een intensieve behandeling met
curatieve intentie. De studie is ook open voor kinderen met vergevorderde
solide tumoren, waarvoor geen effectieve behandeling bekend is. De studie zal
de basis vormen voor verder onderzoek naar de effectiviteit van volasertib bij
kinderen met kanker.

Het doel van deze studie is het vaststellen van de maximaal te tolereren
dosering (MTD) door het evalueren van de dosis limiterende toxiciteit (DLT) van
volasertib in kinderen met leukemie en solide tumoren in de leeftijdsgroep van
2 tot minder dan 12 jaar en van 12 tot minder dan 18 jaar. Een ander doel is
het verzamelen van gegevens met betrekkin tot de veiligheid, tolerabiliteit,
toxiciteit en effectiviteit (eerste signalen van activiteit), farmacokinetiek
en farmacodynamiek van volasertib in kinderen met leukemie en solide tumoren.

De studie zal worden uitgevoerd volgens een open design. Er zullen minimaal
drie patienten in iedere leeftijdsgroep worden behandeld met volasertib met een
bepaalde dosering. Verhoging van de dosering wordt volgens een 3 plus 3 design
uitgevoerd, gebaseerd op het voorkomen van bijwerkingen.

Ongeveer 36 patienten (minimaal 12) zullen worden ingesloten in deze
multicenter studie in ongeveer 10 centra in Europa.

De patienten in de studie zullen behandeld kunnen worden zolang zij baat hebben
bij de behandeling, geen progressie van de ziekte of relapse laten zien en niet
voldoen aan een van de criteria om te stoppen met de studie en zolang noch de
patient, noch de ouders (en/of wettelijke vertegenwoordiger) noch de
arts/onderzoeker aangeeft dat stoppen met de behandeling nodig is.

Patienten worden behandeld met volasertib in behandelings cycli van twee weken. Volasertib wordt toegediend via een intraveneus infuus, gedurende 1 uur door een veneuze toegang (portacath) op dag 1 van een behandelings cyclus. De start dosering in iedere leeftijdsgroep zal zijn 200 mg/m2 lichaamsoppervlak (body surface area, BSA), wat overeenkomt met 80% van de MTD zoals die is vastgesteld bij volwassen patienten met AML (met een verondersteld lichaamsoppervlak van 1.8 m2), die behandeld zijn met volaseritib mono therapie. De dosering zal worden verhoogd met stappen van maximaal 50 mg/m2. Verhoging en verlaging van de dosering zal worden aanbevolen door de Data Monitoring Commissie (DMC), nadat de gegevens van eerder behandelde patienten bekeken zijn. De behandeling kan worden voortgezet zolang de patient baat heeft bij de behandeling.

De belangrijkste bijwerking bij de toediening van volasertib bij volwassen
patienten is een tijdelijke afname van proliferatie van normale delende cellen
(bv in beenmerg en slijmvlies). Cytopenie is een te verwachten bijwerking van
cytotoxische geneesmiddelen, ook bij solide tumoren, en deze kan symptomatisch
worden gemonitord en behandeld. De onderzoeker zal een passende behandeling
voor deze symptomen kunnen geven.

Afname van de proliferatie van slijmvlies door behandeling met volasertib kan
aanleiding geven tot symptomen in het maag-darmstelsel, zoals misselijkheid en
braken en/of diarree, tot nu toe zijn deze bijwerkingen bij een beperkt aantal
patienten gezien..

Toediening van volasertib heeft geleid tot een tijdelijke verlenging van het
QTc interval op het ECG voorkomend binnen de eerste 1-2 uur na de start van het
volasertib infuus. QTc waarden keerden terug op basis waarden binnen 24 uur na
de dosering in volwassenen en geen van klinische verschijnselen zijn
gerapporteerd als een gevolg van deze verlengingen.

De risk/benefit ratio wordt gezien als positief voor de kinderen in deze
studie, daarbij in aanmerking genomen dat de kinderen die in deze studie
behandeld zullen worden niet meer in aanmerking komen voor een verdere
intensieve behandeling met genezing als doel. De bijwerkingen die zouden kunnen
optreden zijn behandelbaar en er zijn aanwijzingen van volwassen patienten dat
behandeling met volasertib als monotherapie effectief kan zijn in deze
patienten groep die al meerdere behandelingen heeft ondergaan, en die een
slechte prognose hebben.