Voorspellers van postoperatief functieverlies bij oudere chirurgisch oncologische patiënten - Biomarkers en handknijpkracht als voorspellers van postoperatieve uitkomsten bij ouderen

Met de vergrijzing van de samenleving stijgt de incidenctie van kanker en
daarmee stijgt ook het aantal oudere patiënten die in aanmerking komen voor
chirurgische behandeling van hun maligniteit(1). In tegenstelling tot wat men
op basis van deze gegevens zou verwachting, is de kennis over voorspellende
factoren van postoperatieve uitkomsten, waaronder kwaliteit van leven, in de
oudere populatie zeer beperkt. Belangrijke cognitieve postoperatieve
complicaties zijn onder meer delier en achteruitgang in cognitief functioneren
op de lange termijn. Een inflammatoire response op de operatie lijkt een
centrale rol te spelen in het ontstaan van postoperatieve complicaties, met
name op delier en cognitieve achteruitgang(2-5). We weten echter niet hoe vaak
deze complicaties voorkomen en wat de risicofactoren of de modulerende factoren
in dit proces zijn.

Veroudering wordt gekarakteriseerd door verlies van spiermassa, verminderde
mobiliteit en verhoogde incidentie van ondervoeding. Lage albumine waarden, als
marker van ondervoeding, is geassocieerd met morbiditeit en mortaliteit in
klinische patiënten (6) en tevens worden lage albumine waarden vader gezien bij
ouderen (7) en patiënten met kanker (8). Bovendien wordt bij ouderen en
patiënten met kanker vaak een staat van laaggradige inflammatie
waargenomen(9,10). Een associatie tussen kanker en voedingsstatus middels
anorexia en inflammatie wordt verondersteld. Biomarkers die voedingsstatus en
inflammatie representeren zijn albumine, D-dimeer, CRP, Il-1β, Il-6, Il-10,
Il-12 and TNF-α(5,8,11). Daarnaast wordt er gehypothetiseerd over de rol van
vitamine B12, foliumzuur en vitamine D deficiënties en de ontwikkeling van
postoperatieve cognitieve dysfunctie bij ouderen(12-18). Vitamine B12 en
foliumzuur deficiënties komen in respectievelijk 10-15% en 30-35% van de
ouderen voor(12,19). Vitamine D deficiëntie komt in bijna 50% van de ouderen in
Nederland voor(20). Een nog hogere prevalentie van bovengenoemde deficiënties
kan worden verwacht in oudere patiënten met kanker door verhoogde metabole
activiteit van de tumor, een catabole staat of verminderde inname van voeding
en minder blootstelling aan zonlicht.

Een inflammatoire respons wordt ook geobserveerd in het geval van verlies van
darmwandintegriteit. Dit proces is voornamelijk onderzocht in pre-klinisch
onderzoek, in neonaten met necrotiserende enterocolitis en in kinderen die
grote operaties ondergingen (uitgezonderd abdominale ingrepen)(21-25). Een
associatie tussen intestinale hypoperfusie, resulterend in celdood van de
enterocyten en verlies van integriteit van de 'tight junctions', en
dientengevolge een systemisch inflammatoir respons syndroom, multiorgaanfalen
of andere ernstige postoperatieve complicaties wordt verondersteld(22,23).
Biomarkers die celdood van enterocyten en verlies van 'tight junctions'
representeren zijn respectievelijk 'Intestinal Fatty Acid Binding Protein
(I-FABP)' en claudine-3.

De heterogeniteit van de oudere chirurgische populatie maakt het onmogelijk om
richtlijnen voor de oudere patiënt in het algemeen te ontwikkelen. De invloed
van voedingsstatus, spiermassa en algemeen dagelijks functioneren op
inflammatie en postoperatieve uitkomsten in oudere chirurgische patiënten moet
worden onderzocht, zodat risicofactoren of voorspellers van postoperatieve
complicaties zoals delier en cognitieve achteruitgang geïdentificeerd worden.
Wanneer preoperatief deze karakteristieken geobjectiveerd kunnen worden, stelt
ons dat in staat om preoperatief de kwetsbare oudere met verhoogd risico op
complicaties en de fitte oudere met een lager risico op complicaties te
identificeren. Vervolgens kunnen eventuele interventies efficiënt ingezet
worden en kunnen gegronde behandelbeslissingen worden gemaakt door zowel arts
als patiënt.

Aangezien sommige biomarkers verhoogd zijn bij oudere patiënten en anderen bij
patiënten met kanker, is het te verwachten dat de inflammatoire respons, de
invloed van bepaalde factoren zoals voedingsstatus, spiermassa en mobiliteit op
deze inflammatoire respons en dus het ontstaan van postoperatieve cognitieve
achteruitgang verschillend zal zijn in diverse populaties. De mogelijke
voorspellers van postoperatieve cognitieve achteruitgang en de inflammatoire
respons op een operatie dienen ook onderzocht te worden in een groep van
jongere patiënten die in verband met kanker geopereerd zullen worden, om zo te
onderzoeken of het mechanisme van inflammatie en de eventuele modulerende
factoren verschillen in verschillende leeftijdscategorieën.

Een pilot studie binnen het Universitair Medisch Centrum Groningen wordt
uitgevoerd onder 150 patiënten van 65 jaar en ouder die een operatie ondergaan
in verband met een voor maligniteit verdachte solide tumor. Interim analyse van
deze studie laat zien dat ongeveer 15% postoperatief een delier of cognitieve
achteruitgang op de lange termijn ontwikkelde. Een inflammatoire respons was
gerelateerd aan de ontwikkeling van delier en cognitieve achteruitgang.
Peroperatieve serummonsters van patiënten met een delier, dan wel cognitieve
achteruitgang lieten een sterke stijging zien van interleukine-6 (Il-6,
delier), Il-10 (delier) en Il-12 (cognitieve achteruitgang), vergeleken met
patiënten die postoperatief geen delier of cognitieve achteruitgang
ontwikkelden. In pre-klinisch onderzoek onder oudere ratten werd een associatie
gevonden tussen Il-1β, neuroinflammatie en postoperatieve cognitieve
dysfunctie(3). Vanwege het beperkt aantal patiënten binnen deze pilot studie,
was het niet mogelijk om de rol van risicofactoren of modulerende factoren te
onderzoeken. Het huidige onderzoeksvoorstel is gebaseerd op de resultaten van
de pilot studie en het onderzoek onder oudere ratten.

Referenties:
(1) De werkgroep *Prevalentie van Kanker* van de Signaleringscommissie Kanker
van KWF Kankerbestrijding. Signaleringscommissie Kanker van KWF
Kankerbestrijding. Kanker in Nederland: Trends, prognoses en implicaties voor
zorgvraag. 2004.
(2) Barbic J, Ivic D, Alkhamis T, Drenjancevic D, Ivic J, Harsanji-Drenjancevic
I, et al. Kinetics of changes in serum concentrations of procalcitonin,
interleukin-6, and C- reactive protein after elective abdominal surgery. Can it
be used to detect postoperative complications? Coll Antropol 2013
Mar;37(1):195-201.
(3) Barrientos RM, Hein AM, Frank MG, Watkins LR, Maier SF. Intracisternal
interleukin-1 receptor antagonist prevents postoperative cognitive decline and
neuroinflammatory response in aged rats. J Neurosci 2012 Oct
17;32(42):14641-14648.
(4) Hovens IB, Schoemaker RG, van der Zee EA, Heineman E, Izaks GJ, van Leeuwen
BL. Thinking through postoperative cognitive dysfunction: How to bridge the gap
between clinical and pre-clinical perspectives. Brain Behav Immun 2012
Oct;26(7):1169-1179.
(5) Ronning B, Wyller TB, Seljeflot I, Jordhoy MS, Skovlund E, Nesbakken A, et
al. Frailty measures, inflammatory biomarkers and post-operative complications
in older surgical patients. Age Ageing 2010 Nov;39(6):758-761.
(6) Doweiko JP, Nompleggi DJ. The role of albumin in human physiology and
pathophysiology, Part III: Albumin and disease states. JPEN J Parenter Enteral
Nutr 1991 Jul-Aug;15(4):476-483.
(7) Corti MC, Guralnik JM, Salive ME, Sorkin JD. Serum albumin level and
physical disability as predictors of mortality in older persons. JAMA 1994 Oct
5;272(13):1036-1042.
(8) Salive ME, Cornoni-Huntley J, Phillips CL, Guralnik JM, Cohen HJ, Ostfeld
AM, et al. Serum albumin in older persons: relationship with age and health
status. J Clin Epidemiol 1992 Mar;45(3):213-221.
(9) De Martinis M, Franceschi C, Monti D, Ginaldi L. Inflammation markers
predicting frailty and mortality in the elderly. Exp Mol Pathol 2006
Jun;80(3):219-227.
(10) Extermann M, Aapro M, Bernabei R, Cohen HJ, Droz JP, Lichtman S, et al.
Use of comprehensive geriatric assessment in older cancer patients:
recommendations from the task force on CGA of the International Society of
Geriatric Oncology (SIOG). Crit Rev Oncol Hematol 2005 Sep;55(3):241-252.
(11) Cohen HJ, Harris T, Pieper CF. Coagulation and activation of inflammatory
pathways in the development of functional decline and mortality in the elderly.
Am J Med 2003 Feb 15;114(3):180-187.
(12) Lindenbaum J, Rosenberg IH, Wilson PW, Stabler SP, Allen RH. Prevalence of
cobalamin deficiency in the Framingham elderly population. Am J Clin Nutr 1994
Jul;60(1):2-11.
(13) La Rue A, Koehler KM, Wayne SJ, Chiulli SJ, Haaland KY, Garry PJ.
Nutritional status and cognitive functioning in a normally aging sample: a 6-y
reassessment. Am J Clin Nutr 1997 Jan;65(1):20-29.
(14) Selhub J, Troen A, Rosenberg IH. B vitamins and the aging brain. Nutr Rev
2010 Dec;68 Suppl 2:S112-8.
(15) Malouf R, Areosa Sastre A. Vitamin B12 for cognition. Cochrane Database
Syst Rev 2003;(3)(3):CD004326.
(16) Malouf R, Grimley Evans J. Folic acid with or without vitamin B12 for the
prevention and treatment of healthy elderly and demented people. Cochrane
Database Syst Rev 2008 Oct 8;(4):CD004514. doi(4):CD004514.
(17) Peterson A, Mattek N, Clemons A, Bowman GL, Buracchio T, Kaye J, et al.
Serum vitamin D concentrations are associated with falling and cognitive
function in older adults. J Nutr Health Aging 2012 Oct;16(10):898-901.
(18) Etgen T, Sander D, Bickel H, Sander K, Forstl H. Vitamin D deficiency,
cognitive impairment and dementia: a systematic review and meta-analysis.
Dement Geriatr Cogn Disord 2012;33(5):297-305.
(19) Selhub J, Jacques PF, Wilson PW, Rush D, Rosenberg IH. Vitamin status and
intake as primary determinants of homocysteinemia in an elderly population.
JAMA 1993 Dec 8;270(22):2693-2698.
(20) Kuchuk NO, Pluijm SM, van Schoor NM, Looman CW, Smit JH, Lips P.
Relationships of serum 25-hydroxyvitamin D to bone mineral density and serum
parathyroid hormone and markers of bone turnover in older persons. J Clin
Endocrinol Metab 2009 Apr;94(4):1244-1250.
(21) Derikx JP, Luyer MD, Heineman E, Buurman WA. Non-invasive markers of gut
wall integrity in health and disease. World J Gastroenterol 2010 Nov
14;16(42):5272-5279.
(22) Derikx JP, van Waardenburg DA, Thuijls G, Willigers HM, Koenraads M, van
Bijnen AA, et al. New Insight in Loss of Gut Barrier during Major Non-Abdominal
Surgery. PLoS One 2008;3(12):e3954.
(23) Grootjans J, Thuijls G, Verdam F, Derikx JP, Lenaerts K, Buurman WA.
Non-invasive assessment of barrier integrity and function of the human gut.
World J Gastrointest Surg 2010 Mar 27;2(3):61-69.
(24) Derikx JP, Evennett NJ, Degraeuwe PL, Mulder TL, van Bijnen AA, van Heurn
LW, et al. Urine based detection of intestinal mucosal cell damage in neonates
with suspected necrotising enterocolitis. Gut 2007 Oct;56(10):1473-1475.
(25) Thuijls G, Derikx JP, de Haan JJ, Grootjans J, de Bruine A, Masclee AA, et
al. Urine-based detection of intestinal tight junction loss. J Clin
Gastroenterol 2010 Jan;44(1):e14-9.

Het primaire doel van dit onderzoek is om de effecten van de inflammatoire
respons ten gevolge van een operatie op postoperatieve cognitieve achteruitgang
in oudere patiënten met kanker te onderzoeken en deze te vergelijken met de
effecten van een inflammatoire respons in jongere patiënten (<65 jaar) die een
operatie i.v.m. een maligne solide tumor ondergaan .
Preoperatieve variabelen die als mogelijke modulerende factoren worden
onderzocht, zijn: inflammatiestatus, spierkracht, voedingsstatus en algemeen
dagelijks functioneren.
Verder wordt er gekeken naar de relatie tussen de inflammatoire respons en de
secundaire eindpunten en de invloed van postoperatieve cognitieve en
functionele achteruitgang op kwaliteit van leven op de lange termijn.

Observationele prospectieve studie met 1 jaar follow up.

De geïncludeerde patiënten maken bij inclusie in de studie 6 testen en vullen 5
vragenlijsten in, wat ongeveer 60 minuten van hun tijd in beslag zal nemen. Bij
ontslag of maximaal 2 weken postoperatief worden 4 van de 6 testen en 1
vragenlijst opnieuw afgenomen. Er wordt geen relevante of betrouwbare
verandering op de andere testen en vragenlijsten verwacht, deze worden daarom
op dit moment niet herhaald. Drie en 12 maanden postoperatief worden de testen
en vragenlijsten als bij inclusie herhaald.
Bloed- en urinemonsters worden preoperatief, peroperatief en 1 en 2 dagen
postoperatief verzameld. De bloedafname voor deze studie wordt, zover mogelijk,
gecombineerd met de reguliere bloedafnames.
Er wordt niet verwacht dat de verzameling van bloed- en urinemonsters, als ook
afname van testen en vragenlijsten, een te grote belasting voor de deelnemende
patiënten veroorzaakt. De postoperatieve afname van bloed en verzameling van
urinemonsters is geen indicatie voor verlengde opnameduur in het ziekenhuis.
Testen en vragenlijsten worden bij de patiënt thuis afgenomen of in het
ziekenhuis indien dit gecombineerd kan worden met een reeds gemaakte afspraak.
Patiënten hoeven niet speciaal voor deze studie naar het ziekenhuis te komen.
Er wordt geen (experimentele) medicatie gebruikt in het kader van deze studie.

Door deelname aan deze studie, dragen patiënten bij aan de dataverzameling die
noodzakelijk is om meer kennis te vergaren over het mechanisme achter
postoperatieve cognitieve achteruitgang en risicofactoren hier van in oudere
patiënten met kanker. Hierdoor wordt het mogelijk om preoperatief de kwetsbare
ouderen met een verhoogd risico op postoperatieve complicaties en de fitte
ouderen met een lager risico op postoperatieve complicaties te identificeren.
Vervolgens kunnen eventuele interventies efficiënt ingezet worden en kunnen
gegronde behandelbeslissingen worden gemaakt door zowel arts als patiënt.