Het alerte brein - Een MRI onderzoek naar de neurale correlaten van alertheid in narcolepsie patiënten

Narcolepsie met kataplexie (NC) is een primaire slaapstoornis die wordt
veroorzaakt door een verlies van hypocretine-producerende neuronen in de
hypothalamus. Deze neuronen projecteren naar hersengebieden die een rol spelen
in aandacht, cognitie en de regulatie van slaap-waak gedrag. Een verminderde
activiteit in deze gebieden door een verlies van hypocretinesignallering kan de
karakteristieke symptomen als overmatige slaperigheid overdag, de kataplexie en
andere symptomen van narcolepsie veroorzaken. Dit onderzoek richt zich met name
op de overmatige slaperigheid en de verstoorde vigilantie.

Tot nog toe zijn geen consistente structurele veranderingen aangetoond in de
hersenen van narcolepsiepatienten. Onderzoeken die gebruik maken van
voxel-based morphometry (maakt statistische vergelijkingen van lokale
weefselsamenstelling mogelijk [hersenschors, witte stof of hersenvloeistof]) op
basis van MRI scans, laten over het hele brein verschillende resultaten zien.
Waar sommige studies verminderingen vonden in het volume van grijze stof in de
hypothalamus, thalamus, nucleus accumbens en fronto-temporale gebieden, konden
anderen deze resultaten niet of slechts ten dele reproduceren. Op functioneel
niveau zijn onduidelijke resultaten verkregen in het rustende narcoleptische
brein, die over het algemeen de anatomische bevindingen bevestigen. Echter,
totnogtoe zijn geen fuctionele studies verricht naar de neurale basis van de
regulatie van slaperigheid en alertheid in narcolepiepatiënten.

Het doel van dit onderzoek is het verkrijgen van meer inzicht in de regulatoire
mechanismen die een rol spelen in alertheid en slaapresistentie in
narcolepsiepatiënten. Hiertoe zullen, voor het eerst, gecombineerde
EEG/fMRI-metingen worden verricht in narcolepsiepatiënten en gematchte
controlepersonen.

Na telefonische screening voor inclusie- en exclusiecriteria zullen de
proefpersonen informatie ontvangen over het doel en de methoden van dit
onderzoek. Indien de proefpersonen mee willen doen zal toestemming worden
gevraagd (informed consent).
De proefpersonen die voldoen aan de criteria en toestemming hebben verleend
zullen worden uitgenodigd om naar het Spinoza Centrum voor Neuroimaging te
komen, zoals van tevoren gepland in overleg met de onderzoeker en het
instituut. Het is noodzakelijk dat de patiënten stoppen met het gebruik van
medicatie tenminste 14 dagen voor aanvang van de studiedag. Daarnaast is het
voor alle proefpersonen niet toegestaan in de 24 uren voorafgaand aan de
afspraak caffeïnehoudende dranken te gebruiken.
Gedurende de studie zullen alle proefpersonen een verbale IQ-test ondergaan
(National Adult Reading Test [NART]) en een bepaling van de slaperigheid
overdag naar de Epworth Sleepiness Scale (ESS). Deze twee uitkomstmaten zullen
niet gebruikt worden om de studiegroepen categorisch onder te verdelen, maar
als basis voor de analyse in een later stadium.
De proefpersonen zullen worden getest in de middag. De personen zullen na de
lunch binnen komen op het instituut en de IQ en ESS bepalingen ondergaan. Nadat
de proefpersonen worden voorzien van een net met EEG-elektroden zullen de
personen in de MR scanner worden geplaatst en zal het studieprotocol worden
geïnitieerd.

- fMRI en EEG metingen -
De proefpersonen zullen gescand worden door middel van een 3 T Philips MR
scanner. Dit systeem includeert een computer om visuele en geluidsstimuli te
genereren en de reacties van de proefpersonen te registreren, een beamer om
visuele stimuli te genereren in de MR kamer, een MR-compatibele hoofdtelefoon
voor geluidsstimuli, een scherm om visuele stimuli te genereren en
antwoordapparaten voor het registreren van de handmatige reacties. Van
bloedzuurstofverzadiging afhankelijke veranderingen (BOLD) zullen worden
geregistreerd door de MR scanner. Het EEG zal worden opgenomen door middel van
een MR-compatibel systeem. Slaap zal worden vastgesteld volgens de 2007
American Academy os Sleep Medicine criteria, daarbij gebruik makend van
polysomnografische software, daarbij de slaapstadia scorend in 30 s epochs in
overeenstemming met de huidige richtlijnen. Oogtracering zal worden gebruikt om
te bepalen of de proefpersonen hun ogen open of gesloten hebben en of hun ogen
gefocusseerd zijn of dwalen.
Het scannen zal worden geïnitieerd met 5 minuten anatomische scan, gevolgd door
een scan in rust (5 minuten) en het experiment (ongeveer 25 minuten).

- Sustained Attention to Response Task (SART) -
Het is aangetoond dat de SART een geode methode is om aandacht en alertheid te
bepalen. Voor en na de SART uitvoering zal een leeg scherm met een gecentreerde
witte stip geprojecteerd worden. De SART bestaat in blokken van 30 seconden met
twee verschillende moeilijkheidsgraden en 30 s blokken waarin geen actie
ondernomen hoeft te worden. Een cijfer van 1 tot 9 wordt in het wit
geprojecteerd op een zwarte achtergrond. Elk van de negen cijfers zal een
gelijk aantal keren worden geprojecteerd in een willekeurige volgorde. De
grootte van het cijfer zal willekeurig variëren tussen 52, 72 en 144 punten. De
cijfers worden in een van tevoren bepaalde, quasi-willekeurige volgorde
gepresenteerd, zo dat cijfers niet in clusters van identieke waarden worden
gepresenteerd. Elk cijfer wordt 250 ms gepresenteerd, gevolg door 900 ms leeg
scherm. De proefpersoon moeten reageren door elke keer als een cijfer
gepresenteerd wordt op een knop te drukken, behalve als het cijfer *3*
gepresenteerd wordt, voordat het volgende cijfer wordt geprojecteerd. Daarnaast
wordt een tweede moelijkheidsniveau aangebracht in de SART, waarin de cijfers
slechts 100 ms te zien zijn. De andere temporele karakteristieken blijven
identiek in beide moeilijkheidsgraden.
De proefpersonen zullen bij de instructie te horen krijgen dat evenveel
aandacht gegeven moet worden aan de snelheid alsook aan de nauwkeurigheid van
het uitvoeren van deze taak. De foutscore van de SART bestaat in het totale
aantal fouten: het totale aantal keren dat de knop werd ingedrukt wanneer een
*3* gepresenteerd werd plus het aantal keren dat de knop niet werd ingedrukt
terwijl dat wel had gemoeten.

- Vechten tegen slaap -
Na de SART worden de proefpersonen gevraagd om 5 minuten lang in elkaar
afwisselende blokken van 30 seconden tegen slaap te vechten en te rusten. Voor
elk *vecht-tegen-slaap* blok worden proefpersonen indien nodig gewekt. Na het
laatste blok mogen de proefpersonen in slaap vallen en blijven slapen, tot 15
minuten verstreken zijn.

- DTI -
Naast de functionele parameters wordt ook diffusion tensor imaging (DTI)
toegepast. Deze techniek maakt het mogelijk om specifiek witte stof
karakteristieken te analyseren.

- MRS -
Door middel van magnetic resonance spectroscopy (MRS) worden GABA en glutamaat
(twee belangrijke neurotransmitters) concentraties gemeten in beide amygdalae
en in de hypothalamus.

De proefpersonen worden onderworpen aan een MRI scan. De totale scantijd zal
ongeveer 50 minuten bedragen. Aan het uitvoeren van een MRI-onderzoek zijn geen
risico's verbonden. De kans bestaat echter wel dat de onderzoeker afwijkingen
constateert in de anatomische MRI scan. De onderzoeker is echter niet medisch
onderlegd en zal dus het grootste deel van de kleine, sub-klinische afwijkingen
niet opmerken. In het geval dat een afwijking wordt vermoed zal de behandelend
arts ingelicht worden over de situatie.

Bij voorkeur worden onbehandelde patiënten geïncludeerd in de studie, hetgeen
het eventuele ongemak van het stoppen van de medicatie ondervangt. De patiënten
en andere proefpersonen worden gevraagd enkele korte vragenlijsten invullen
alvorens de scan zal worden uitgevoerd. Alle proefpersonen zullen worden
voorzien van een EEG-elektroden net en zullen een MRI scan ondergaan. Deze
methoden brengen naast het halve uur stil liggen en het uitwassen van de EEG
gel geen ongemakken of risico's met zich mee.

Het belang voor de patiënten bestaat hierin, dat meer inzicht wordt verkregen
in de neurobiologie van de personen die inderdaad last hebben van een
verminderd vermogen gedurende waken, waarna eventueel vervolgonderzoek naar
alternatieve of additieve medicatie kunnen worden geïnitieerd om de kwaliteit
van leven voor de betreffende patiënten te vergroten.