Primair doel:- Het evalueren van de werkzaamheid van PF-04360365 (ponezumab) bij proefpersonen met waarschijnlijke CAA, vergeleken met placebo, door middel van een BOLD-fMRI van de cerebrovasculaire reactiviteit.Secundaire doelen:- Het evalueren van…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Centraal zenuwstelsel vaataandoeningen
- Vasculaire hemorragische aandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primaire eindpunten:
• Verandering van baseline tot dag 2 of dag 90 wat betreft cerebrovasculaire
reactiviteit, gemeten door de helling (amplitude over de tijd tot de top) van
de fMRI bij het uitvoeren van een visuele taak.
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire eindpunten:
• Verandering van baseline tot dag 2 of dag 90 wat betreft cerebrovasculaire
reactiviteit, gemeten door de tijd tot het bereiken van de top, magnitude, en
tijd tot baseline van de fMRI bij het uitvoeren van een visuele taak.
• Verandering van baseline wat betreft totaal Aβ-species in plasma in
specifieke eindpunten na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel op de
concentratie.
Exploratief eindpunt:
• Verandering van baseline tot dag 2 of dag 90 wat betreft cerebrale
bloedstroom, gemeten door
arteriële spin labeling (ASL).
Veiligheidseindpunten:
• Verandering van baseline op bepaalde tijdstippen wat betreft structurele
hersen-MRI na
elke dosis ponezumab: CMB's, VE, infarcten.
• Verandering van baseline op bepaalde tijdstippen wat betreft de Montreal
Cognitive Assessment (MoCA).
• Andere veiligheidseindpunten zijn onder andere veranderingen van baseline wat
betreft C-SSRS, lichamelijke en neurologische beoordelingen,
laboratoriumonderzoek, 12-afleidingen-ECG, vitale parameters, immunogeniciteit,
beoordeling van eventuele bijwerkingen.
Achtergrond van het onderzoek
CAA is een pathologische aandoening die wordt veroorzaakt door de progressieve
afzetting van amyloïde, hoofdzakelijk Aβ40, in de wanden van de cerebrale
bloedvaten met een predispositie voor de bloedvaten in de occipitale kwab. Met
behulp van de Boston-criteria, kan waarschijnlijke CAA worden gedefinieerd als
twee of meer lobaire hersenbloedingen (micro- of macro-) bij een persoon van >=
55 jaar oud, met mogelijke CAA gedefinieerd als één hersenbloeding. CAA kan een
geïsoleerde diagnose zijn, ofwel in sporadische, ofwel in familiaire vormen,
maar kan ook deel uitmaken van een meer omvattende pathologie.
De progressieve afzetting van amyloïde tast de structurele integriteit van de
bloedvatwand aan, de vasculaire gladde spiercellen en elastische elementen gaan
namelijk verloren en worden vervangen door amyloïde eiwit. De verzwakking van
het bloedvat kan leiden tot de ontwikkeling van microaneurysma's met
microbloedingen (cerebrale microbloedingen (CMB), met een diameter van <= 10
mm), of macrobloedingen met grote gevolgen. De frequentie van CMB is in verband
gebracht met zowel intracraniële macrobloedingen (ICH) en met cognitieve
achteruitgang. Micro- en macro-infarcten treden ook op bij de afdichting van
bloedvaten als gevolg van vasculaire schade en ophoping van amyloïde proteïne.
Al deze aandoeningen kunnen uiteindelijk de neuronale viabiliteit aantasten en
ook klinische consequenties hebben zoals cognitieve achteruitgang en
progressieve dementie, naast de structurele afwijkingen zoals bloeding,
infarct, wijzigingen in de witte stof, cerebrale microbloedingen en vasogeen
oedeem.
Cognitieve problemen kunnen worden aangetoond in meerdere domeinen, waaronder
perceptuele snelheid, episodisch geheugen, ruimtelijk inzicht en algemene
cognitie. Een verslechtering van het ruimtelijk inzicht is met name interessant
gezien de predominantie van CAA in het occipitale cerebrovasculaire systeem.
Hoewel het nog niet helemaal duidelijk is, kunnen er enkele oorzaken van
amyloïde afzetting in dit specifieke vasculaire stelsel worden aangegeven: de
ecompliceerdheid van het bloedvatstelsel, de bijzonder lage
neprilysineconcentratie in het occipitale cerebrovasculaire stelsel en de grote
hoeveelheid Aβ40 die in de gladde spiercellen van de occipitale bloedvaten
wordt aangemaakt, wat resulteert in een verminderde eliminatie van amyloïde.
De laatste tijd is men begonnen met de beschrijving van de effecten van CAA op
de werking van het cerebrovasculaire systeem, met verlaagde bloedstroomsnelheid
na het uitvoeren van een taak, alsook een verslechterde vasculaire reactiviteit
zichtbaar gemaakt door middel van een fMRI bij het uitvoeren van een (visuele)
taak. In transgene modellen van amyloïde overexpressie bij muizen zijn
resultaten van gewijzigde cerebrovasculaire reactiviteit ook consequent
aangetoond.
PF-04360365 (ponezumab) is een gehumaniseerd immunoglobuline G2 (IgG2)
monoclonale antistof die is gericht tegen een epitoop dat de C-terminale
aminozuren 30-40 van het Aβ1-40 peptide omvat, afgeleid van het amyloïde
voorlopereiwit (Amyloid Precursor Protein, APP) .In muizenmodellen van
overexpressie van amyloïde in de hersenen (Tg2576) werd de murine versie van
PF-04360365 (ponezumab) in verband gebracht met een significante afname van
microbloedingen en ontstekingen in de hersenen.
Bovendien waren er histopathologische tekenen van het verdwijnen van amyloïde
plaques en een verbetering in leren en geheugen. Meer recentelijk werden bij
tweehonderd vrouwelijke Tg2576-muizen van 16 tot 19 maanden oud gedurende 26
weken eenmaal per week intraperitoneaal een murine surrogaat van het
gehumaniseerde anti-Aβ mAb ponezumab geïnjecteerd bij doses van 10, 30 of 100
mg/kg. Hersenen werden met de microscoop onderzocht op microbloedingen. Er
werden geen anatomische macroscopische of microscopische bevindingen gedaan die
verband hielden met de onderzochte verbinding. Er werd bij geen van de doses
een verslechtering van de aandoening (bijv. micro- of macrobloedingen bij
muizen die de murine versie van ponezumab kregen) waargenomen. PF-04360365
zorgde bij doses van 10 mg/kg en 30 mg/kg voor een afname van Aβ40-positieve
cerebrale bloedvaten, wat erop duidt dat PF-04360365 (ponezumab) een goede
invloed kan hebben op het CAA-component van hun aandoening.
Tot op heden is PF-04360365 onderzocht in 7 klinische onderzoeken (3 met een
enkele dosis, 4 met meerdere doses), bijna uitsluitend bij patiënten met lichte
tot matige Alzheimer. PF-04360365 heeft een zeer voorspelbaar, dosisafhankelijk
farmacokinetisch profiel met een terminale eliminatiehalfwaardetijd van
ongeveer 6 weken. In totaal werden 326 proefpersonen behandeld met actieve
PF-04360365 (N=322 proefpersonen met Alzheimer, N=4 gezonde vrijwilligers).
PF-04360365 werd tijdens het hele klinische Alzheimer-programma zeer goed
verdragen bij een honderdvoudig dosisbereik (0,1 mg/kg tot 10 mg/kg, i.v.), en
met een behandelingsfrequentie van elke maand tot elke 3 maanden. Er werd geen
maximaal verdraagbare dosis bereikt.
Het pre-klinische en klinische veiligheidsprofiel (waaronder een ontbrekende
aanmaak van antistof) en werkzaamheid (reductie van CMB) bij proefpersonen met
CAA, de voorspelbare farmacokinetische eigenschappen en Aβ1-40-specificiteit
van PF-04360365 voor een sterke rationale voor onderzoek van PF-04360365 bij
een sporadische populatie met CAA. Het belangrijkste aspect is misschien dat de
hoge prevalentie van CAA bij patiënten met Alzheimer preliminaire informatie
biedt wat betreft het veiligheidsprofiel van PF-04360365 bij proefpersonen met
CAA, erop duidend dat de toediening van PF-04360365 bij proefpersonen met
comorbide CAA naast de ziekte van Alzheimer veilig is en goed wordt verdragen.
De ontwikkeling van ponezumab voor lichte tot matige ziekte van Alzheimer werd
gestaakt op basis van een futiliteitsaanlyse op werkzaamheid, ondanks dat de
mAb veilig en goed verdraagbaar werd beschouwd in de populatie met Alzheimer.
Doel van het onderzoek
Primair doel:
- Het evalueren van de werkzaamheid van PF-04360365 (ponezumab) bij
proefpersonen met waarschijnlijke CAA, vergeleken met placebo, door middel van
een BOLD-fMRI van de cerebrovasculaire reactiviteit.
Secundaire doelen:
- Het evalueren van de werkzaamheid van PF-04360365 (ponezumab) bij
proefpersonen met waarschijnlijke CAA, vergeleken met placebo, door middel van
aanvullende maatstaven van een BOLD-fMRI van de cerebrovasculaire reactiviteit.
- Het evalueren van het effect van PF-04360365 (ponezumab) bij proefpersonen
met waarschijnlijke CAA, vergeleken met placebo, op wijzigingen in concentratie
totaal Aβ in plasma.
Exploratieve doelstellingen:
- Het evalueren van het effect van PF-04360365 (ponezumab) bij proefpersonen
met waarschijnlijke CAA, vergeleken met placebo, op cerebrale bloedstroom.
Veiligheidsdoelstelling:
- Het evalueren van de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetische
eigenschappen van
PF-04360365 (ponezumab) bij proefpersonen met waarschijnlijke CAA.
Extra Pharmacogenomic Onderzoek (Optional)
- Onderzoek naar die ziekte van dit onderzoek en gerelateerde aandoeningen.
- Monsters kunnen gebruikt worden als controle. Dit omvat case-control studies
van ziekten waar Pfizer medicatie voor aan het onderzoeken is; ; gebruik bij
het in kaart brengen van de natuurlijke variatie van mensen in de genen, RNA,
proteinen, and metabolieten; en het gebruik bij het ontwikkelen van nieuwe
technologieen.
related to pharmacogenomics.
Onderzoeksopzet
A9951024 is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met
parallelle groepen ter evaluatie van een intraveneus toegediende startdosis van
10 mg/kg op dag 1 en onderhoudsdoses van 7,5 mg/kg PF-04360365 (ponezumab) op
dag 30 en dag 60 bij volwassen proefpersonen met waarschijnlijke CAA zoals
gedefinieerd in overeenstemming met de Boston-criteria.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Intraveneus toegediende startdosis van 10 mg/kg op dag 1 en onderhoudsdoses van 7,5 mg/kg PF-04360365 (ponezumab) op dag 30 en dag 60.
Inschatting van belasting en risico
Ponezumab is zodanig ontworpen dat het zich aan amyloïd hecht, dat
verantwoordelijk kan zijn voor enkele van de problemen en moeilijkheden die
voorkomen bij patiënten met CAA, zoals het vermogen om te denken, te redeneren,
zich dingen te herinneren en dagelijkse taken uit te voeren. Ook kan het
bloedingen en beperkt functioneren van de bloedvaten in de hersenen
veroorzaken. Hopelijk kan Ponezumab helpen in de behandeling van CAA, er is
echter geen garantie voor. Met de gegevens uit dit onderzoek kunnen in de
toekomst andere mensen gebaat zijn.
Tot op heden is PF-04360365 (ponezumab) onderzocht in 7 klinische onderzoeken
(3 met een enkele dosis, 4 met meerdere doses), bijna uitsluitend bij patiënten
met lichte tot matige Alzheimer. PF-04360365 (ponezumab) heeft een zeer
voorspelbaar, dosisafhankelijk farmacokinetisch profiel met een terminale
eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 6 weken. In totaal werden 326
proefpersonen behandeld met actieve PF-04360365 (ponezumab) (N=322
proefpersonen met Alzheimer, N=4 gezonde vrijwilligers). PF-04360365
(ponezumab) werd tijdens het hele klinische Alzheimer-programma zeer goed
verdragen bij een honderdvoudig dosisbereik (0,1 mg/kg tot 10 mg/kg, i.v.), en
met een behandelingsfrequentie van elke maand tot elke 3 maanden. Er werd geen
maximaal verdraagbare dosis bereikt. In een fase 2-onderzoek (A9951002) werden
138 proefpersonen met lichte tot matige Alzheimer behandeld met i.v.
PF-04360365 (ponezumab), toegediend om de 2 maanden gedurende in totaal 18
maanden, gevolgd door nog eens 6 maanden. In totaal 14,4 % van de proefpersonen
had één of twee lobaire CMB's bij baseline, in overeenstemming met de
Boston-criteria voor respectievelijk mogelijke of waarschijnlijke CAA. Dit
betekende dat een significant aantal van deze proefpersonen bij baseline waren
gediagnosticeerd met comorbide CAA naast Alzheimer, en in de loop van het
tweejaarse onderzoek nam dit aantal toe. Er werd aangetoond dat ponezumab
veilig en goed verdraagbaar was. Er werden tijdens actieve behandeling geen
meldingen gedaan van macrobloedingen in de hersenen, maar er werd één melding
gedaan van asymptomatisch vasogeen oedeem dat werd ontdekt tijdens een
routinematig uitgevoerde hersen-MRI zes maanden na de laatste infusie van de 18
maandse actieve behandeling met PF-04360365 (ponezumab: 0,5 mg/kg dosisgroep)
(d.w.z. 24 maanden na aanvang van de behandeling).
Bovendien werd er een afnemende trend waargenomen wat betreft de incidentie van
nieuwe (post-baseline) supratentoriale, lobaire, cerebrale microbloedingen bij
proefpersonen met Alzheimer in de gepoolde ponezumab-groep contra placebo (12,9
% contra 20,4 %) na 24 maanden, daarmee de reductie van cerebrovasculair Aβ1-40
aangetroffen in Tg2576-muizen completerend. Samenvattend zorgen het
preklinische en klinische veiligheidsprofiel (waaronder een ontbrekende aanmaak
van antistof) en werkzaamheid (reductie van CMB) bij proefpersonen met CAA, de
voorspelbare farmacokinetische eigenschappen en Aβ1-40-specificiteit van
PF-04360365 (ponezumab) voor een sterke rationale voor onderzoek van
PF-04360365 (ponezumab) bij een sporadische populatie met CAA. Het
belangrijkste aspect is misschien dat de hoge prevalentie van CAA bij patiënten
met Alzheimer preliminaire informatie biedt wat betreft het veiligheidsprofiel
van PF-04360365 (ponezumab) bij proefpersonen met CAA, erop duidend dat de
toediening van PF-04360365 (ponezumab) bij proefpersonen met comorbide CAA
naast de ziekte van Alzheimer veilig is en goed wordt verdragen.
De extra bezoeken aan het ziekenhuis, het vaker meten van uw bloeddruk,
hartslag, temperatuur en gewicht, de tests op drugs in de urine, de
urineafname, de extra bloedafname, de MRI-scans, de lichamelijke en
neurologische onderzoeken en ECG*s maken geen deel uit van de normale
behandeling van de patient. Deze extra onderzoeksprocedures vragen een extra
tijdsinvestering van de patinet. Daarbij moeten ze minimaal 1 nacht in het
ziekenhuis overnachten. Zoals in alle studies met een experimenteel
geneesmiddel zijn er mogelijke risico*s en bijwerkingen die nog niet bekend
kunnen zijn, echter in de 7 eerdere klinshce studies leek ponezumab veilig en
goed verdraagbaar. Er is geen medicatie beschikbaar voor de behandeling van
CAA, en weinig (als ze er al zijn), klinische studies voor het ontwikkelen van
medicatie voor die aandoening. Deze relatief kleine studie om bewijs te
verzamelen voor het werkingsmechanisme, zal de sponsor de benodige informatie
geven om een eventuele volgende, grotere en langere phase 2/3 studie (met
honderden patienten, en toediening van medicatie gedurende jaren) op te
starten.
Algemeen / deelnemers
East 42nd street 235
New York NY 10017
US
Wetenschappers
East 42nd street 235
New York NY 10017
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Mannen, en vrouwen die niet zwanger kunnen worden, in de leeftijd van 55 tot 80 jaar
die zijn gediagnosticeerd met waarschijnlijke CAA in overeenstemming met de Boston-criteria, en bij wie in de voorafgaande 12 maanden een aanvaardbare sMRI is uitgevoerd. Vrouwelijke proefpersonen die niet zwanger kunnen worden (d.w.z. die voldoen aan ten minste één van de volgende criteria):
• een hysterectomie of bilaterale oöforectomie hebben ondergaan;
• een medische bevestiging van ovarieel falen hebben; of
• een medische bevestiging hebben dat ze de menopauze zijn gepasseerd (geen regelmatige menstruaties gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden, zonder andere pathologische of
lichamelijke oorzaak; bevestigd door middel van laboratoriumonderzoek.
2. CAA-aandoening heeft niet geleid tot wezenlijke klinisch cognitieve of functionele
achteruitgang, zoals gedocumenteerd door de hoofdonderzoeker in overleg met de sponsor.
3. Bewijs van een persoonlijk ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming waaruit blijkt dat de proefpersoon is ingelicht over alle relevante aspecten van het onderzoek.
4. Proefpersonen zijn bereid en in staat om de afspraken voor de geplande bezoeken na te komen, en om het behandelingsplan, de laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures te volgen.
5. Proefpersonen hebben naar mening van de hoofdonderzoeker over het algemeen een goede gezondheid, beoordeeld op basis van medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, vitale functies, 12-afleidingen-ECG en laboratoriumonderzoek, waaronder hematologie en bloedchemie.
6. Proefpersonen moeten een gecorrigeerde visus hebben van 20/50 of beter, gemeten met behulp van de Snellenkaart. Indien er een bril nodig is om aan deze criteria te voldoen, dient dit een MRI-compatibele bril te zijn die door het centrum wordt geleverd.
7. Een aanvaardbare fMRI bij screening die voldoet aan de vereisten van kwaliteitscontrole.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Comorbide diagnose van klinisch gedocumenteerde ziekte van Alzheimer of significante
cognitieve achteruitgang.
• Een score van < 26 op de MMSE.
2. Voorgeschiedenis met kanker in de voorafgaande 5 jaar (met uitzondering van basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom verwijderd door excisie, darmpoliep verwijderd door excisie, of door de onderzoeker onderzochte en niet-progressief bevonden prostaatkanker).
3. Voorgeschiedenis van (zoals geconstateerd door hoofdonderzoeker) klinisch significante hartritmestoornis of hartblok (bijv. sick-sinus-syndroom, ventriculair tachycardie of fibrilleren, aanhoudende supraventriculaire tachycardie, symptomatische bradycardie, congenitaal lang QT-syndroom, atriumfibrilleren).
4. Voorgeschiedenis van of gediagnosticeerd met (zoals geconstateerd door hoofdonderzoeker) klinisch significante ischemische hartklachten (bijv. angina, klinisch significante coronaire hartziekte, myocardinfarct in de voorafgaande 2 jaar), congestief hartfalen, cardiomyopathie, myocarditis, linkerventrikelhypertrofie, hartklepziekte.
5. Voorgeschiedenis van (zoals geconstateerd door hoofdonderzoeker) klinisch significante nierziekte, zoals glomerulonefritis, nefrotisch syndroom, een enkele nier of polycystische nier.
6. Proefpersonen met ongecontroleerde hypertensie (*170/100).
7. Voorgeschiedenis van (zoals geconstateerd door hoofdonderzoeker) klinisch significant syncope, epilepsie, hoofdtrauma, of klinisch significant onverklaard verlies van bewustzijn in de loop van de voorafgaande 5 jaar.
8. Een diagnose van ernstige depressieve aandoening of andere psychiatrische ziekte als primaire
diagnose volgens de DSM-IV TR-criteria, naar oordeel van de onderzoeker.
9. Voorgeschiedenis van schizofrenie, bipolaire stoornis, of andere ernstige mentale aandoeningen.
10. Bekende voorgeschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik (zoals gedefinieerd door de DSM-IV-TR) binnen 5 jaar voorafgaand aan behandeling, of een positief resultaat wat betreft illegale drugs op de drugstest.
11. Bekende positieve hiv-status.
12. Proefpersonen die in een verpleeghuis verblijven of in een ziekenhuis zijn opgenomen.
13. Andere ernstige, acute of chronische, medische of psychiatrische aandoeningen of afwijkende laboratoriumresultaten die het risico in verband met onderzoeksdeelname of
toediening van het onderzoeksgeneesmiddel kunnen vergroten, of de interpretatie van
onderzoeksresultaten kunnen verstoren en die, naar oordeel van de onderzoeker, ervoor zorgen dat de proefpersoon niet in aanmerking komt om in het onderzoek te worden opgenomen.
14. Zwangere vrouwen; vrouwen die borstvoeding geven; vrouwen die zwanger kunnen worden; mannen die vader kunnen worden die geen uiterst effectieve anticonceptie gebruiken en er niet mee akkoord gaan om gedurende ten minste 28 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel uiterst effectieve anticonceptie te gebruiken; mannen die vader kunnen worden die niet twee (2) uiterst effectieve anticonceptiemethodes gebruiken en er niet mee akkoord gaan om twee (2) uiterst effectieve anticonceptiemethodes te gebruiken gedurende ten minste 28 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
15. Proefpersonen mogen niet zwaarder zijn dan 100 kg.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2013-001557-27-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT01821118 |
| CCMO | NL46075.041.13 |