Gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, parallelgroep veiligheid- en doeltreffendheidstudie gedurende 18 maanden van Leuco-methylthioninum bis(hydromethaansulfonaat) bij patiënten met een lichte vorm van de ziekte van Alzheimer

Inclusiecriteria.
1. Diagnose volgens de criteria van de National Institute on Aging (NIA) en Alzheimer*s Association (AA):
• Dementie van alle oorzaken en
• Waarschijnlijk ziekte van Alzheimer
2. Totale score van 0,5 of 1 (mild) voor Clinical Dementia Rating (CDR) en MMSE score van 20 26 (inclusief) bij de screening
3. Leeftijd < 90 jaar bij de screening
4. Gemodificeerde Hachinski ischemische score van <= 4 bij de screening
5. Vrouwen moeten voldoen aan een van de volgende situaties:
• Chirurgisch steriel zijn (hysterectomie, bilaterale salpingectomie / oöforectomie) gedurende ten minste 6 maanden
• Ten minste 6 maanden voordien bilaterale occlusie / afbinding van de eileiders ondergaan hebben
• Postmenopauzaal zijn gedurende ten minste 1 jaar
• Geschikte anticonceptie gebruiken (een barrièremethode [zoals condoom, pessarium of portiokapje] met zaaddodende schuim, gel, film, crème of suppositorium; intra uterien hulpmiddel [IUD] of systeem, of orale anticonceptiva, of prikpil of hormonaal implantaat met langdurige werking gedurende ten minste 3 maanden vóór aanvang; of partner die vasectomie ondergaan heeft [met de aangewezen documentatie van afwezigheid van spermatozoa in het ejaculaat na vasectomie]) of echte onthouding van geslachtsgemeenschap (wanneer dit overeenstemt met de voorkeurs- en gebruikelijke leefstijl van de proefpersoon); proefpersonen moeten in staat zijn geschikte anticonceptie te gebruiken en moeten ermee akkoord gaan om geschikte anticonceptie te blijven toepassen zolang ze aan het onderzoek deelnemen OF in Italië aanvaarden om een zwangerschap te voorkomen gedurende ten minste 3 maanden vóór aanvang en zolang ze aan het onderzoek deelnemen
6. De proefpersoon en/of, in geval van verminderd vermogen tot besluitvorming, de wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger(s) in overeenstemming met de nationale wetgeving is/zijn in staat de schriftelijke geïnformeerde toestemming te lezen, te begrijpen en te geven in de eigen taal van het onderzoekscentrum
• In Duitsland moeten proefpersonen in staat zijn hun eigen schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven (zie deel 14 en 15)
7. Heeft een of meerdere aangeduide volwassen zorgverleners die aan de volgende criteria voldoen:
• Woont bij de proefpersoon of ziet de proefpersoon gemiddeld >= 2 uur/dag >= 3 dagen/week, of de mate van contact is volgens de onderzoeker toereikend om een betekenisvolle beoordeling te geven over veranderingen in het gedrag van de proefpersoon in de loop van de tijd en om informatie te geven over veiligheid en verdraagbaarheid
• Is bereid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voor zijn/haar eigen deelname
• Is in staat te lezen, te begrijpen en te praten in de eigen taal van het onderzoekscentrum
• Gaat ermee akkoord de proefpersoon bij elk onderzoeksbezoek te vergezellen
• Is in staat de dagelijkse therapietrouw van het onderzoeksgeneesmiddel te verifiëren
8. Indien de proefpersoon ten tijde van de screening een acetylcholinesteraseremmer (AChEI) inneemt, d.w.z. donepezil, galantamine of rivastigmine, en/of memantine,
• Moet de proefpersoon die medicatie gedurende >= 3 maanden hebben ingenomen
• Moeten het huidige doseringsschema en de huidige doseringsvorm binnen het lokaal goedgekeurde dosisbereik vallen en moeten ze gedurende >= 6 weken stabiel zijn gebleven
• Moet het voornemen zijn dat het doseringsschema stabiel blijft tijdens de volledige duur van de deelname aan het onderzoek
Proefpersonen die niet zijn behandeld met een AChEI of memantine (gedurende >= 6 weken vóór de screening) kunnen toch worden opgenomen in het onderzoek als het instellen van een AChEI of memantine niet gepland is in de periode dat de proefpersoon aan dit onderzoek zal deelnemen
9. In staat zijn de onderzoeksprocedures na te leven volgens de onderzoeker

Exclusiecriteria.
1. Andere significante stoornis van het CZS dan de ziekte van Alzheimer, bijvoorbeeld Lewy body dementie, ziekte van Parkinson, multiple sclerose, progressieve supranucleaire verlamming, hydrocefalus, ziekte van Huntington, elke aandoening die rechtstreeks of onrechtstreeks veroorzaakt wordt door overdraagbare spongiforme encefalopathie (OSE), ziekte van Creutzfeldt-Jakob (CJD), variante van de ziekte van Creutzfeldt-Jakob (vCJD) of nieuwe variant van de ziekte van Creutzfeldt-Jakob (nvCJD)
2. Significante intracraniële focale of vasculaire pathologie die is waargenomen op een MRI scan van de hersenen binnen maximaal 42 dagen vóór aanvang en die, op basis van de evaluatie van de beeldvorming door de onafhankelijke beoordelaar, zou leiden tot een andere diagnose dan waarschijnlijk de ziekte van Alzheimer of waardoor de proefpersoon het risico zou lopen op amyloïdgerelateerde beeldvormingsafwijkingen (ARIA), waaronder:
• Grote samenvloeiende hyperintense laesies van witte materie (d.w.z. Fazekas-score 3)
• Andere focale hersenlaesie(s) die de onderzoeker als klinisch relevant acht
• Een enkel gebied van oppervlakkig siderose
• > 4 cerebrale microhemorragieën (ongeacht hun anatomische locatie of diagnostische typering als *mogelijk* of *zeker*)
• Bewijs van een voorafgaande macrohemorragie
3. Klinisch bewijs of voorgeschiedenis van een van de volgende situaties binnen de gespecificeerde periode vóór de aanvang:
• Cerebrovasculair accident (2 jaar)
• Transient ischemic attack (6 maanden)
• Significant hoofdletsel met geassocieerd bewustzijnsverlies, schedelfractuur of aanhoudende cognitieve stoornis (2 jaar)
• Ander onverklaarbaar of recidiverend bewustzijnsverlies >= 15 minuten (2 jaar)
4. Epilepsie (een enkele voorafgaande epileptische aanval wordt aanvaardbaar geacht)
5. Voldoen aan de criteria van Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition - Text Revision (DSM IV-TR) (en niet daarna gereviseerd) voor een van de volgende situaties binnen de gespecificeerde periode:
• Depressieve stoornis in de enge zin (recidief)
• Schizofrenie (levenslang)
• Ander psychotische stoornissen, bipolaire stoornis (in de laatste 5 jaar) of stoornissen die verband houden met een substantie (waaronder alcohol) (in de laatste 2 jaar)
6. Metalen implantaten in het hoofd (met uitzondering van de tanden), pacemaker, cochleaire implantaten of andere niet-verwijderbare zaken die gecontra indiceerd zijn voor MR-beeldvorming; MR-compatibele prothesen, clips, stents of andere hulpmiddelen waarvan bewezen is dat ze compatibel zijn, zijn toegelaten
7. Verblijft in het ziekenhuis of matige tot sterke afhankelijkheid van voortdurende zorg in een instelling (een verblijf in een verblijfinstelling met lage graad van hulp waar er voldoende zelfstandigheid is opdat een geldige evaluatie van de activiteiten van het dagelijkse leven mogelijk zijn, is toegelaten, zolang het niet verplicht is door een bevel dat is gegeven door gerechtelijke of administratieve instanties)
8. Voorgeschiedenis van slikproblemen (NB: het onderzoeksgeneesmiddel moet in zijn geheel worden doorgeslikt en MAG NIET worden gebroken, verkruimeld, gekauwd of opgelost in vloeistoffen voordat het wordt ingenomen)
9. Is zwanger of geeft borstvoeding
10. Glucose-6-fosfaatdehydrogenase deficiëntie (G6PD-deficiëntie)
11. Voorgeschiedenis van significante hematologische afwijking of huidige acute of chronische en klinisch significante afwijking, waaronder:
• Voorgeschiedenis van erfelijke of verworven methemoglobinemie of aanvangswaarde voor methemoglobine (MetHb) > 2,0% (bevestigd bij een herhaalde meting)
• Voorgeschiedenis van hemoglobinopathie, myelodysplastisch syndroom, hemolytische anemie of splenectomie
• Hemoglobinewaarde bij de screening (bevestigd bij een herhaalde meting) die lager is dan de geschikte ondergrens voor leeftijd/geslacht van het normale bereik van het centrale laboratorium;Proefpersonen bij wie folaat overeenstemt met < 4,0 ng/ml kunnen in het onderzoek worden opgenomen, mits folaatsupplementatie (ongeveer 1 mg/dag) wordt ingesteld en gehandhaafd zolang het onderzoek duurt (zie paragraaf 4.7.8). ;Patiënten bij wie vitamine B12 < 150 pg/ml is, moeten worden geëvalueerd en voordat het onderzoeksgeneesmiddel wordt ingesteld, is volgens de vereisten een supplement noodzakelijk (zie deel 4.7.8). Als een beoordeling en correctie haalbaar is binnen de screeningmarge van 42 dagen, kan de proefpersoon in het onderzoek worden opgenomen; anders moet de proefpersoon opnieuw zijn/haar toestemming geven en opnieuw worden gescreend nadat het tekort is gecorrigeerd. ;12. Afwijkende laboratoriumwaarde voor serumchemie bij de screening wordt door de onderzoeker als klinisch relevant geacht, bijvoorbeeld die waarden waarvan men denkt dat ze tot een groter risico kunnen leiden bij deelname aan het onderzoek of toediening van een onderzoeksproduct en waardoor het niet aangewezen is volgens de onderzoeker dat de proefpersoon aan dit onderzoek deelneemt. Bovendien moeten proefpersonen met een van de volgende afwijkingen worden uitgesloten:
• Creatinineklaring < 30 ml/min bij de screening, geschat door het centrale laboratorium volgens de Cockcroft-Gault-formule
• Thyroïdstimulerend hormoon (TSH) boven het normale bereik van het laboratorium (de proefpersoon kan worden behandeld en na 3 maanden opnieuw gescreend);13. Klinisch significante cardiovasculaire aandoening of afwijkende beoordelingen (volgens de onderzoeker), zoals:
• Ziekenhuisopname voor acuut coronair syndroom (acuut myocardinfarct of onstabiele angina pectoris) of symptomen die overeenstemmen met angina pectoris, in de 12 maanden vóór aanvang
• Tekenen of symptomen van klinisch hartfalen in de 12 maanden vóór aanvang
• Bewijs op het ecg bij de screening van atriumfibrilleren die niet onder controle is of voorgeschiedenis van atriumfibrilleren die momenteel niet onder controle is (hartslag >= 85 slagen per minuut en/of ontoereikende anticoagulatie) of ingeval het QT-interval volgens de onderzoeker niet kan worden beoordeeld met drievoudige ecg*s die binnen een interval van 2 à 5 minuten zijn genomen (als een betere controle van de hartslag en/of anticoagulatie kan worden bereikt na een geschikte behandeling, kan de proefpersoon in het onderzoek worden opgenomen als dat nog binnen de marge van 42 dagen valt; anders moet de patiënt opnieuw zijn/haar toestemming geven en opnieuw worden gescreend). Een consultatie bij een cardioloog is noodzakelijk voor verdere evaluatie van het ecg (vooral bij patiënten met linkerbundeltakblok) als de onderzoeker dit noodzakelijk acht.
• QTcF (op basis van het gemiddelde van drie drievoudige ecg*s, QT gecorrigeerd voor hartslag aan de hand van de formule van Fridericia) bij de screening > 460 msec bij mannen of > 470 msec bij vrouwen, of lage of vlakke T golven waardoor de meting van het QT interval onbetrouwbaar wordt
• Recente voorgeschiedenis van hypertensie die niet goed onder controle is, systolische bloeddruk > 160 mmHg of diastolische bloeddruk > 100 mmHg, na een zittende houding gedurende 5 minuten bij de screening
• Hypotensie: systolische bloeddruk < 100 mmHg na een zittende houding gedurende 5 minuten bij de screening
• Hartslag < 48 slagen per minuut of > 96 slagen per minuut met meting van de vitale functies (na een zittende houding gedurende 5 minuten) of met een ecg bij de screening ;14. Vooraf bestaande of huidige tekenen of symptomen van ademhalingsstilstand, bijvoorbeeld door een chronische obstructieve longaandoening, bronchiaal astma, longfibrose of een andere aandoening
• Proefpersonen bij wie eerder matige tot ernstige slaapapneu is gediagnosticeerd en die niet voldoende onder controle is (volgens de onderzoeker), moeten worden uitgesloten
15. Gelijktijdige, acute of chronische, klinisch significante (volgens de onderzoeker), immunologische, lever (zoals aanwezigheid van encefalopathie of ascites) of endocriene aandoening (die niet toereikend is behandeld) en/of andere onstabiele of ernstige aandoening, met uitzondering van de ziekte van Alzheimer.
• Proefpersonen met hepatitis of primaire biliaire cirrose moeten worden uitgesloten
• Humaan T-cel lymfotroop virus type III (HTLV-III), lymfadenopathie geassocieerd virus (LAV), eventuele mutanten of derivaten van HLTV-III of LAV, een aandoening die geassocieerd is met verworven immunodeficiëntiesyndroom of een soortgelijke aandoening, ongeacht de naam ervan
16. Diagnose van kanker in de laatste 2 jaar vóór aanvang (met uitzondering van huidkanker van de basale cellen of plaveiselcellen, of prostaatkanker stadium 1), tenzij de behandeling heeft geleid tot volledige afwezigheid van de ziekte gedurende ten minste 2 jaar
17. Voorafgaande onverdraagbaarheid of overgevoeligheid voor geneesmiddelen die MT bevatten, soortgelijke organische kleurstoffen of een van de hulpstoffen ;18. Huidige behandeling of behandeling in de 3 maanden vóór aanvang met een van de volgende geneesmiddelen (tenzij anders vermeld; zie paragraaf 4.7.4):
• Tacrine
• Antipsychotica
o Clozapine, olanzapine (en er zijn geen voornemens om een therapie in te stellen in de loop van het onderzoek)
o Andere antipsychotica zijn toegelaten, mits ze niet zijn ingesteld in de 3 maanden vóór aanvang, en de dosis en het schema bij voorkeur stabiel zijn
• Carbamazepine, primidon
• Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze tot een groter dan zeer zelden risico (1/10.000 gevallen) leiden van methemoglobinemie bij goedgekeurde doses (bijvoorbeeld dapson, lokale anesthetica, zoals benzocaïne dat langdurig wordt gebruikt, primaquine en aanverwante antimalariamiddelen)
19. Huidige of eerdere deelname aan een klinisch onderzoek, namelijk:
• Klinisch onderzoek met een product voor cognitie vóór de screening waarbij de laatste dosis in de 90 dagen vóór de screening is gekregen, tenzij is bevestigd dat de proefpersoon placebo toegewezen kreeg met de randomisatie
• Een klinisch onderzoek met een geneesmiddel, biologisch middel, hulpmiddel of medische voeding waarbij de laatste dosis in de 28 dagen vóór aanvang is gekregen