Primair doel: bepalen van de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van 2B3-201, en in vergelijking met vrij methylprednisolon hemisuccinaat en placeboSecundaire doelen:• Het bepalen van de farmacodynamische effecten van 2B3-201 op werking…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Demyelinisatieaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Veiligheid parameters en uitkomstmaten: Veiligheid zal bepaald worden door het
evalueren van: bijwerkingen, gelijktijdig gebruik van andere medicijnen,
klinisch lab (standaard serum chemie en hematologie), urineonderzoek,
lichamelijk onderzoek, vitale parameters, ECG.
Farmacokinetische variabelen: Area under the curve (AUC) voor
plasmaconcentratie-tijd curve, maximale geobserveerde plasma concentratie van
het middel (Cmax), tijd tot maximum bereikte plasmaconcentratie (tmax),
halfwaardetijd (t *), verdelingsvolume (Vd), klaring.
Secundaire uitkomstmaten
Farmacodynamische variabelen: NeuroCart testen (cohorten 1-3): farmaco-EEG,
Maze Learning test, Visual Verbal Learning Test, Stroop test, Adaptive
tracking, VAS Bond & Lader en VAS Bowdle, Sleep questionnaire, Face Recognition
test, Saccadic en smooth pursuit oogbewegingen.
Andere farmacodynamische uitkomstmaten zijn: Serum cortisol concentratie, serum
ACTH concentratie, serum osteocalcine concentratie, bloed lymfocyten aantal,
nuchtere serum glucose concentratie, complement factoren, Ig-E.
Cohorten 8 en 9: ook EDSS, MSFC, sleep questionnaire, MP-AEQ vragenlijst en
neurologisch onderzoek.
Achtergrond van het onderzoek
Glucocorticoiden behoren tot de klasse steroidhormonen die een
ontstekingsremmende en immuuuncomprimerende werking heeft. Het zijn een van de
meest voorgeschreven geneesmiddelen voor de behandeling van autoimmuun ziektes
zoals multipele sclerose en neuro-inflammatoire aandoeningen zoals CNS lupus,
kinderepilepsie, virale encefalitis en bacteriele meningitis.
Een nieuw middel, glucocorticoid methylprednisolon verpakt in een GSH-PEG
liposoom, is ontwikkeld. Naar verwachting zal dit middel de opname door de
bloed-hersen barriere verbeteren, en perifere bijwerkingen verminderen.
Doel van het onderzoek
Primair doel: bepalen van de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek
van 2B3-201, en in vergelijking met vrij methylprednisolon hemisuccinaat en
placebo
Secundaire doelen:
• Het bepalen van de farmacodynamische effecten van 2B3-201 op werking van het
centraal zenuwstelsel, in vergelijking met vrij methylprednisolon hemisuccinaat
en placebo
• Het bepalen van de farmacodynamische effecten van 2B3-201 op de HPA-as, in
vergelijking met vrij methylprednisolon hemisuccinaat en placebo
• Het bepalen van de farmacodynamische effecten van 2B3-201 op nuchtere
bloedglucose-waardes, in vergelijking met vrij methylprednisolon hemisuccinaat
en placebo
• Het bepalen van de farmacodynamische effecten van 2B3-201 op osteocalcine, in
vergelijking met vrij methylprednisolon hemisuccinaat en placebo
• Het bepalen van de farmacodynamische effecten van 2B3-201 op hoeveelheden
lymfocyten, in vergelijking met vrij methylprednisolon hemisuccinaat en placebo
• Het bepalen van de invloed op de activatie van complementfactoren en
ontstekingsparameters gedurende de infusie van 2B3-201, en ook in vergelijking
met vrij methylprednisolon hemisuccinate en placebo.
• Het bepalen en vergelijken van de veiligheid, verdraagbaarheid,
farmacodynamiek en farmacokinetiek van 2B3-201 tussen de verschillende groepen:
gezonde mannelijke en vrouwelijke vrijwilligers, en MS patienten.
• Het bepalen en vergelijken van de veiligheid, verdraagbaarheid en
farmacokinetiek van 2B3-201 met en zonder hydroxypropyl β-cyclodextrines in de
infusievloeistof in gezonde mannelijke vrijwilligers
• Het optimaliseren van het infusie schema voor 2B3-201 met of zonder
toevoeging van een antihistaminicum om de kans op een allergische
infusiereactie te minimaliseren.
• Het bepalen van de verandering in klinische uitkomst 1, 2, 4 en 8 weken na
een enkele toediening van 2B3-201 in MS patienten met een recente acute
exacerbatie voor doseren.
Onderzoeksopzet
Dit onderzoek is gerandomiseerd, first-in-human, dubbelblind, placebo- en
actieve comparator gecontrolleerd onderzoek in gezonde mannelijke
vrijwilligers, gevolgd door een open label, eenmalige toediening in gezonde
mannelijk en vrouwelijk vrijwilligers en MS patienten.
Totaal 54 vrijwilligers zullen verdeeld worden over 9 cohorten met een
oplopende dosis in cohorten 1-3, en een dosering van 300 (cohort 5) of 450 mg
(cohorten 4, 6 en 8). De dosering van cohort 7 wordt of 300 mg, of 450 mg
(gebaseerd op resultaten uit cohorten 4-6). De dosering van cohort 9 zal worden
bepaald aan de hand van resultaten uit cohorten 1-8, en niet hoger zijn dan 450
mg. Veiligheid en PK-data van cohort 1 zal geanalyzeerd worden voordat de
hogere dosis in cohort 2 wordt bepaald.
Cohorten 1-3 zijn een 3-wegs cross-over met 7 dagen tussen de studieperiodes.
Een keuring en training van de CNS-testen zal tot 21 dagen voor de start van de
eerste periode worden gepland.
De proefpersonen zullen bij elke studieperiode aankomen op het CHDR op dag -1
(rond 21:00), een dag voor de toediening. Studiemedicatie zal worden toegediend
op de ochtend van dag 0. De proefpersonen zullen dan na dosering 27 uur
blijven, en het CHDR de ochtend (dag 1) erna (rond 12:00) verlaten. Totale
opname in het CHDR is 45 uur. De ochtenden hierna (dag 2 en dag 3) komen ze
terug naar het CHDR voor bloedafnames.
Een nakeuring is gepland ongeveer 7 dagen na de laatste toediening.
De totale studieduur van keuring tot nakeuring is maximaal 11 weken.
Cohorten 4-6 krijgen open label, een eenmalige dosering.
Een keuring zal tot 21 dagen voor de start van de studie periode worden gepland.
De proefpersonen zullen aankomen op het CHDR op dag -1 (rond 21:00), een dag
voor de toediening. Studiemedicatie zal worden toegediend op de ochtend van dag
0, mogelijk met clemastine als premedicatie. De proefpersonen zullen in totaal
ongeveer 45 uur blijven, en het CHDR op dag 1 erna (rond 17:00) verlaten. De
ochtenden hierna (dag 2 en dag 3, voor cohort 4 en 5 ook dagen 4, 5 en 6) komen
ze terug naar het CHDR voor bloedafnames.
Een nakeuring is gepland ongeveer 7 dagen na de toediening.
De totale studieduur van keuring tot nakeuring is maximaal 5 weken.
Cohort 7 is een open label, tweewegs cross over cohort met 2B3-201 en
methylprednisolon.
Een keuring zal tot 21 dagen voor de start van de eerste studie periode worden
gepland.
De proefpersonen zullen aankomen op het CHDR op dag -1 (rond 21:00), een dag
voor de toediening. Studiemedicatie (2B3-201 of methylprednisolon) zal worden
toegediend op de ochtend van dag 0, mogelijk met clemastine als premedicatie
voorafgaand aan 2B3-201 dosering. De proefpersonen zullen in totaal ongeveer 45
uur blijven, en het CHDR de ochtend (dag 1) erna (rond 17:00) verlaten. De
ochtenden hierna (dagen 2, 3, 4, 5 en 6) komen ze terug naar het CHDR voor
bloedafnames. Na een washout van 14 dagen zal nogmaals zo een studieperiode
plaatsvinden.
Een nakeuring is gepland ongeveer 7 dagen na de laatste toediening.
De totale studieduur van keuring tot nakeuring is maximaal 8 weken.
Cohorten 8 en 9 hebben een eenmalige dosering van 2B3-201.
De proefpersonen (MS patienten) zullen aankomen op de CRU in de ochtend op dag
0 (rond 08:00) en hebben een keuring vlak voor de toediening. Studiemedicatie
zal worden toegediend, mogelijk met clemastine premedicatie. De proefpersonen
zullen in totaal ongeveer 10 uur blijven, en de CRU rond 18:00 verlaten. De
middagen op dagen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9 en 11 krijgen ze een huisbezoek voor
bloedafnames.
Drie terugkombezoeken zijn gepland 1, 2, 4 en 8 weken na de toediening.
De totale studieduur van keuring tot nakeuring is maximaal 9 weken.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Cohort 8: 2B3-201 met 450 mg methylprednisolon. Cohort 9: dosering wordt bepaald a.h.v. resultaten uit cohorten 1-8.
Inschatting van belasting en risico
Toedienen van methylprednisolon: korte termijn gebruik kan de volgende klachten
veroorzaken: natrium-retentie geralteerde gewichtstoename en vocht vasthouden,
hyperglycemie en glucose intolerantie, gastrointestinale bijwerkingen,
humeurveranderingen (zoals slapeloosheid, angst, cognitieve bijwerkingen met
verminderd geheugen en soms zelfs psychose). Chronisch gebruik kan leiden tot
verminderde botdichtheid, dunnere huid, cateract, diabetes en verhoogde
vatbaarheid voor infecties.
Toedienen van 2B3-201: de risico's geassocieerd met het toedienen van 2B3-201
aan mensen is nog niet bepaald, omdat het middel nog niet bestudeerd is bij
mensen.
2B3-201 is een glutathion gePEGyleerd liposoom met methylprednisolon, ontworpen
om langdurig methylprednisolon aan de hersenen te leveren. De verschillende
onderdelen van het middel zijn uitgebreid bestudeerd, inclusief glutathion,
gePEGyleerde liposomen en glutathion gePEGyleerde liposomen.
Het actieve bestandsdeel van 2B3-201, methylprednisolon, is een bekend
glucocorticoid met ontstekingsremmende en immuuncomprimerende eigenschappen, en
regelmatig voorgeschreven bij de acute behandeling van autoimmuun ziektes zoals
multipele sclerose. De bijwerkingen van methylprednisolon staan hierboven
beschreven.
Clemastine: hoofdpijn, vermoeidheid, slaperigheid, slapeloosheid, duizeligheid,
droge mond, gastralgie, misselijkheid, diarree en obstipatie.
Venapuntie: een katheter in een bloedvat plaatsen voor de toediening van
studiemiddelen en voor het afnemen van bloed kan zorgen voor pijn en klachten
als bloeding, blauwe plekken, duizeligheid, flauwvallen, ontsteking van de ader
en infectie.
Naar verwachting is er geen voordeel voor de proefpersonen te behalen in deze
studie. De ontwikkeling van 2B3-201 kan mogelijk
bijdragen aan de therapeutische mogelijkheden voor behandeling van autoimmuun
ziektes in de hersenen.
Algemeen / deelnemers
J.H. Oortweg 19
Leiden 2333 CH
NL
Wetenschappers
J.H. Oortweg 19
Leiden 2333 CH
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Gezonde vrijwilligers (cohorten 1-7):
1. Gezonde mannelijke (cohorten 1-6) en vrouwelijke (cohort 7) vrijwilliger, 18 tot 45 jaar. Gezond is gedefinieerd door de afwezigheid van een actieve of chronische ziekte, bepaald door een gedetailleerde medische en chirurgische voorgeschiedenis, volledig lichamelijk onderzoek inclusief vitale waarden, 12-leads ECG, hematologie, bloedchemie en urine-onderzoek.
2. Body mass index (BMI) tussen 18 en 30 kg/m2, met een minimumgewicht van 50 kg.
3. De proefpersoon kan meedoen en is bereid schriftelijke toestemming te geven, en te voldoen aan de voorwaardes van de studie.;MS patienten (cohorten 8 en 9)
1. Leeftijd: 18 tot 65 jaar oud, zowel vrouwen als mannen
2. Patienten met relapsing multipele sclerosis (RMS), gedefinieerd als hieronder, met een acute exacerbatie, die naar oordeel van de behandelend arts, met een 3-5 dagen kuur met een hoge dosis methylprednisolon zouden moeten worden behandeld
o Patienten met Relapsing Remitting Multipele Sclerosis (RRMS).
o Patienten met Secundaire Progressieve Multipele Sclerosis (SPMS) en hier bovenop relapses.
o Patienten met klinisch geisoleerde syndromen (CIS) die volgens de 2010 McDonald criteria op de MRI scan uitzaaing van laesies in tijd en oppervlak laten zien op de MRI scan.
3. De proefpersoon kan meedoen en is bereid schriftelijke toestemming te geven, en te voldoen aan de voorwaardes van de studie. De proefpersoon begrijpt dat testen tijdens keuring en evaluaties niet onderdeel zijn van routine zorg.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Gezonde vrijwilligers:
1. Proefpersoon die niet bereid is anticonceptie te gebruiken gedurende het onderzoek, en tot 3 maanden na de laatste toediening in het onderzoek.
2. Proefpersonen met een positieve drugstest bij screening of voor toediening.
3. Proefpersoon met een voorgeschiedenis (tot 3 maanden voor de screening) van alcoholconsumptie van gemiddeld meer dan 2 standaard drankjes (1 standaard drankje is 10 gram alcohol). Alcoholconsumptie is verboden tijdens de uitvoer van studie, en 2 dagen voor de screening en doseringsdagen.
4. Proefpersoon heeft klachten of een voorgeschiedenis van een significante ziekte inclusief (maar niet beperkt tot) neurologische, psychiatrische, endocriene, cardiovasculaire, respiratore, gastrointestinale, lever- of nier-aandoening.
5. Proefpersoon heeft een positieve test voor Hepatitis B surface antigen (HBsAg), Hepatitis C antilichaam (HCV Ab), of human immunodeficiency virus antilichaam (HIV Ab) bij screening.
6. Proefpersoon heeft een systolische bloeddruk hoger dan 140 of lager dan 90 mm Hg, en/of een diastolische bloeddruk hoger dan 90 of lager dan 50 mm Hg.
7. Proefpersoon gebruikt medicijnen (voorgeschreven of over-the-counter [OTC]), vitamines, mineralen, kruiden, en voedingsssupplements binnen 21 dagen voor toedienen van het onderzoeksmiddel. Uitzondering is paracetamol (tot 4 g/dag).
8. Het gebruik van CYP3A4-remmende producten, inclusief quininehoudende dranken (bitter lemon en tonic water) binnen 21 dagen voor toediening van studiemedicatie.
9. Het gebruik van grapefruit, grapefruitsap, grapefruit-houdende producten, Seville sinasappelen, of pomelo-houdende producten, binnen 14 dagen voor dag -1.
10.Klinisch significante afwijkingen in laboratoriumuitslagen (inclusief lever en nierwaarden, volledig bloedbeeld, chemie en urineonderzoek), als zodanig beoordeeld door de onderzoeker. In het geval van onduidelijke of twijfelachtige resultaten zullen testen die bij de screening zijn gedaan worden herhaald voor randomisatie om geschiktheid te bevestigen, of als klinisch irrelevant beoordeeld worden.
11. Medewerking in een onderzoek met een middel binnen 3 maanden voor de screening.
12. Bloeddonatie van 500 mL binnen 3 maanden voor de screening.
13. Gelijtkijdige bestaan van een ziekte of aandoening die invloed kan hebben, of waar de behandeling van invloed kan hebben op de uitvoer van de studie, of dat het naar de mening van de onderzoeker een onacceptabel risico kan hebben op de proefpersoon.
14. Proefpersoon rookt meer dan 10 sigaretten per dag, of een ander tabaksproduct met het equivalent van 10 sigaretten per dag, voor de screening.
15. Klinisch significant abnormaal ECG, als zodanig beoordeeld door de onderzoeker.
16. Huidige of recente (binnen 1 maand voor de keuring) infectie of ontsteking.
17. Recente (binnen 3 maanden voor de keuring) vaccinatie
18. Een positieve Mantouxtest van 5 mm of groter.
19. Elke bevestigde significante allergische reactie (urticaria of anafylactische shock) op (genees)middelen, of meerdere allergieen (niet-actieve hooikoorts is acceptabel).
20. Onbereidheid of onmogelijkheid om te voldoen aan het protocol.
21. Elke proefpersoon die zwanger is of borstvoeding geeft. Een urine test wordt gedaan bij alle fertile vrouwelijke vrijwilligers (gedefinieerd als < 2 jaar na laatste menstruatie en niet chirurgisch steriel) voor start van het onderzoek.
22. Voor vruchtbare vrouwelijke vrijwilligers en mannelijke vrijwilligers die niet chirurgisch gesteriliseerd zijn of met vruchtbare vrouwelijke partners is de afwezigheid van effectieve, non-hormonale anticonceptiemethodes (intrauterine anticonceptie, barriere methode met een spermicide) zal een contraindicatie zijn. ;MS patients (cohorten 8 en 9)
1. Eerdere acute exacerbaties en/of corticosteroid behandeling of ACTH < 1 maand voor de huidige exacerbatie.
2. Hypersensitiviteit voor methylprednisolon.
3. Eerder gebruik van immunosuppresieve behnadelingen of ziekte beinvloedende middelen anders dan interferon-beta, glatiramer acetaat, fingolimod, dimethylfumaraat of teriflunomide binnen 12 maanden van de index episode. Subjects mogen hun huidige behandeling met interferon, glatiramer acetaat, fingolimod, of teriflunomide continueren tijdens de studie.
4. Non-steroid ontstekingsremmende middelen, zoals salicylzuur, moeten worden vermeden tijdens de toediening van de steroidbehandeling. Als het absoluut nodig is, zijn ze toegestaan om interferon bijwerkingen te behandelen, als de patient niet op acetaminofen/paracetamol reageert.
5. Huidige of recente (binnen 30 dagen van de studiebehandeling) behandeling met een ander experimenteel middeln of in een andere experimentele studie
6. Een psychiatrische aandoening
7. Voorgeschiedenis van significante cadiale, gastrointestinale, pulmonale, lever- of nietaandoening, of actieve immuuncomprimerende ziekte.
8. immuun deficiente of een nadere medische aandoening die corticosteroid behandeling contraindiceerd.
9. Elke proefpersoon die zwanger is of borstvoeding geeft. Een urine test wordt gedaan bij alle fertile vrouwelijke vrijwilligers (gedefinieerd als < 2 jaar na laatste menstruatie en niet chirurgisch steriel) voor start van het onderzoek.
10. Voor vruchtbare vrouwelijke vrijwilligers en mannelijke vrijwilligers die niet chirurgisch gesteriliseerd zijn of met vruchtbare vrouwelijke partners is de afwezigheid van effectieve, non-hormonale anticonceptiemethodes (intrauterine anticonceptie, barriere methode met een spermicide)
11. Lichamelijk onderzoek of laboratoriumuitslagen die invloed hebben op de geplande behandeling, effect heeft op de bereidheid van de patient, of die de patient een verhoogd risico zou kunnen geven op behandeling-gerelateerde complicaties.
12. Bekende hypersensitiviteit voor (onderdelen van) 2B3-201 (bijvoorbeeld PEG, Cholesterol, HSPC of GSH).
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2013-004077-28-NL |
| CCMO | NL46479.056.13 |