HAPLOIDENTIEKE BEENMERGTRANSPLANTATIE VAN NK CEL ALLOREACTIEVE DONOREN VOOR PATIËNTEN MET HOOG-RISICO ACUTE MYELOIDE LEUKEMIE - EEN FASE 2 STUDIE

Sommige patiënten met acute myeloide leukemia of myelodysplastisch syndroom met
toename aan blasten type RAEB (beide verder AML genoemd) hebben ondanks
chemotherapeutische behandeling een slechte prognose door een zeer hoge kans op
recidief, op basis van cytogenetische afwijkingen, het niet in remissie komen
op de eerste chemotherapie of het persisteren van leukemie cellen in het
beenmerg na chemotherapeutische consolidatie. In het algemeen wordt aan deze
patiënten een donor stamceltransplantatie aangeboden met stamcellen van een
HLA-identieke donor. De reden hiervoor is dat deze behandeling de kans op
overlijden aan recidief iets verkleint. Het principe van donor
stamceltransplantatie is namelijk dat de afweercellen van de donor, en dan met
name de T-cellen, de resterende leukemie cellen herkennen en elimineren. Bij
AML patiënten met hoge kans op recidief is deze kans op recidief ook na donor
stamceltransplantatie nog altijd veel te hoog, en vraagt daarom om verbetering.
Ruim twee derde van de AML patiënten zou baat kunnen hebben bij het effect van
een ander type donor afweercel, namelijk de *natural killercell* of NK-cel. Om
deze zijn gunstige effect te laten uitoefenen moet de patiënt ten eerste, op
basis van HLA typering, gevoelig zijn voor dit principe, en moet ten tweede een
geschikte donor worden gevonden. In principe is hiervoor een donor nodig die
slechts voor 50% HLA-identiek is (= haploidentiek), en die tevens, wederom op
basis van diens HLA-typering, over NK cel activiteit jegens de patiënt
beschikt. Dit wordt NK-cel alloreactiviteit genoemd. Haploidentieke donoren
worden gezocht in de familie van de patiënt.
Uit enkele gepubliceerde onderzoeken blijkt dat haploidentieke
stamceltransplantatie van NK-cel alloreactieve donoren een betere bescherming
biedt tegen AML recidief dan van niet-NK-cel alloreactieve donoren. Het
probleem was tot voor kort echter dat deze vorm van transplantatie met veel,
vaak dodelijke bijwerkingen gepaard gingen. Dit was ook in onze eigen serie van
een paar jaar geleden het geval. Nu is echter een veel veiligere manier van
haploidentieke stamceltransplantatie ontwikkeld die in vele centra zonder al te
veel bijwerkingen gebezigd wordt. Onderzoek naar het effect van NK-cel
alloreactiviteit is in deze setting nog nooit prospectief uitgevoerd.

Het doel van dit onderzoek is om aannemelijk te maken dat het toepassen van
haploidentieke stamceltransplantatie van NK-cel alloreactieve donoren een
lagere kans op recidief biedt en daardoor een hogere kans op progressie vrije
overleving ten opzichte van de verwachte kans op progressie-vrije overleving
zoals die gezien wordt na HLA-identieke stamceltransplantatie bij hoog-risico
AML patiënten. Daarnaast willen we de zekerheid hebben dat deze vorm van
stamceltransplantatie voldoende veilig is.
Indien de resultaten van dit onderzoek onze hypothese steunen zal dit
vervolgens in een grotere en gerandomiseerde studie moeten worden bevestigd.

Het onderzoek betreft een eenarmige fase 2 studie.
Alvorens een hoog-risico AML patiënt kan worden geïncludeerd zal door
HLA-typering van bloedcellen moeten zijn vastgesteld dat de patiënt
ontvankelijk is voor het principe van NK-cel alloreactiviteit. Vervolgens zal
een geschikte NK-cel alloreactieve haploidentieke familiedonor moeten zijn
gevonden die vervolgens is goedgekeurd voor beenmergafname onder narcose.
Voorafgaande aan de beenmergtransplantatie zal aan de patiënt een standaard
chemotherapeutische behandeling ondergaan die bedoeld is om afstoting van donor
beenmergcellen te voorkomen en om de AML verder terug te dringen alvorens het
immunologische effect van de donor het werk kan afmaken.
Patiënten worden in de studie geïncludeerd vanaf het moment dat de
chemotherapeutische behandeling die vooraf dient te gaan aan de eigenlijke
beenmergtransplantatie van start gaat.

Beenmerg wordt onder narcose afgenomen volgens standaard procedure van een NK-cel alloreactieve haploidentieke familiedonor. Voorafgaande aan de beenmergtransplantatie wordt een standaard chemotherapeutische voorbehandeling gegeven die bestaat uit Thiotepa, Busulfan en Fludarabine. Vervolgens wordt de beenmergtransplantatie volgens standaard procedure uitgevoerd via intraveneuze toediening. Ter voorkoming van de omgekeerde afstotingreactie (GVHD) wordt op de derde en vijfde dag na de beenmergtransplantatie cyclofosfamide intraveneus toegediend, en tevens wordt vanaf de beenmergtransplantatie gestart met de immunosuppressieve medicamenten ciclosporine en mycofenolaat mofetil. In geval het percentage T-cellen dat afkomstig is van de donor <90% bedraagt vanaf dag 100, of in geval van aangetoonde ziekteprogressie kan standaard donor lymfocyten infusie worden toegepast.

Deelname aan het onderzoek houdt het volgende voor de patiënt in:
- ziekenhuisopname van 4-5 weken voor de toediening van de chemotherapie
voorafgaande aan de beenmergtransplantatie, de beenmergtransplantatie zelf, de
toediening van cyclofosfamide en het wachten op herstel van normale
bloedcelwaarden.
- de chemotherapeutische voorbehandeling is hoger qua dosering dan bij de
standaard HLA-identieke stamceltransplantatie gebruikelijk is en kan daardoor
tijdelijk slijmvliesschade geven waarvoor het soms noodzakelijk is om infuus en
pijnstilling toe te dienen.
- door de cyclofosfamide kan bij 40% een bloederig blaasontsteking
optreden en bij 10% is daar dan tijdelijke blaasspoeling voor noodzakelijk.
- Regelmatig bloedafnames, in de eerste weken dagelijks en later 1-2 maal per
week, via een getunnelde jugularis diep-veneuze katheter, om na te gaan of
bloedtransfusies nodig zijn en of aanpassingen dienen te gebeuren in de
dosering van immunosuppressieve medicatie, het bepalen van het percentage donor
cellen in het bloed (chimerisme) en het monitoren op reactivatie van bepaalde
virussen. Naast deze standaard bloedafnames zal op dezelfde bloedmonsters die
al voor chimerisme werden afgenomen in datzelfde laboratorium getest worden op
NK-cel en T- en B-cel immuunreconstitutie. Voor deze extra testen zal geen
extra bloedvolume afgenomen worden.
- Na ontslag uit het ziekenhuis zal de patiënt in principe de eerste maanden
wekelijks op de polikliniek door de behandelend arts worden gezien en bij
uitblijven van complicaties kan dit langzaamaan minder frequent worden.
- Er zal op 6 en 12 maanden na haploBMT gevraagd worden om een QoL vragenlijst
in te vullen.
- De mogelijke schadelijke bijwerkingen zijn niet anders dan van een standaard
allogene stamceltransplantatie, en bestaan uit het kunnen optreden van GVHD en
van infecties.
Veel van deze genoemde belastingen gelden ook voor de standaard behandeling met
HLA-identieke stamceltransplantatie. Extra belastend kan het optreden van
symptomatische slijmvliesschade zijn. Ook het toedienen van cyclofosfamide na
de stamceltransplantatie is extra, met de daarmee gepaard gaande kans op
bloederige blaasontsteking. Tenslotte is er het 2x invullen van de QoL
vragenlijst.

- Er zullen geen minderjarige of wilsonbekwame patiënten aan het onderzoek
deelnemen
- Het onderzoek is niet groepsgebonden zoals bedoeld in de wetgeving.

Aan alle includeerbare patiënten zou, indien ze niet aan dit onderzoek zouden
willen deelnemen, voorgesteld zijn om een standaard donor stamceltransplantatie
toe te passen. Deze behandeling gaat gepaard met een bekende hoge incidentie
van NRM. Op grond van literatuur gegevens is het de verwachting dat de NRM na
haploBMT+CY minder of gelijk zal zijn aan die van de standaard HLA-identieke
donor stamceltransplantatie. Onze hypothese is dat het risico op recidief AML
lager zal zijn dan na standaard HLA-identieke donor stamceltransplantatie. Het
is niet te verwachten dat dit risico bij haploBMT+CY hoger zal zijn.
Zekerheidshalve hebben we twee veiligheidsborgen ingebouwd. De ene moet
voorkomen dat wanneer het effect van de behandeling onverhoopt toch te laag de
studie open blijft. We zullen hiertoe na behandeling van de eerste negen van de
benodigde 27 patiënten een tussentijdse effectiviteitsanalyse uitvoeren volgens
het Simon*s two stage design, om vervolgens te besluiten de studie wel of niet
te continueren zoals beschreven in het studie protocol. Het andere vangnet moet
voorkomen dat de behandeling toch te toxisch is, alhoewel dit vanuit literatuur
gegevens afkomstig van verschillende buitenlandse transplantatiecentra niet
wordt verwacht. Hiervoor zal gedurende de behandeling van de eerste tien
patiënten de optredende NRM nauwlettend worden gemonitord en zal volgens de in
het protocol beschreven beslistabel bij een te hoge NRM de studie worden
gestaakt.