Gastro-intestinale stromale tumoren: beoordeling van mutaties in tumoren en in circulerend tumor DNA en meting van TKI plasmablootstelling om de behandeling te optimaliseren

Gastrointestinale stromale tumoren (GIST) behoren tot de groep sarcomen die
worden gekenmerkt door oncogene mutaties in het c-KIT, PDGFRA, BRAF en NF-1
genen die tumor groei bevorderen. Sinds tyrosine kinase inhibitoren (TKI's)
beschikbaar zijn gekomen, is de mediane overleving van GIST-patiënten gestegen
van 9 maanden tot 5 jaar. Hierdoor isdeze zeldzame ziekte een rolmodel geworden
voor andere gerichte therapieën. Echter, reactie op de TKI's is zeer
heterogeen: ~ 15% van de patiënten ondervinden geen voordeel van imatinib,
terwijl ~ 17% van de patiënten genieten van een stabiele ziekte voor meer dan 9
jaar. Falen van de behandeling als gevolg van primaire en secundaire weerstand
wordt deels veroorzaakt door mutaties in genen die oncogene veranderingen in
drug gevoeligheid veroorzaken. Een nieuwe techniek, met circulerend tumor DNA,
heeft ons de mogelijkheid gegevens om mutaties te beoordelen in een eenvoudig
bloedmonster verkregen van patiënten voor behandeling, en dus konden we nieuwe
mutaties vroeg tijdens het verloop van de ziekte vaststellen. Ook verschillen
in farmacokinetisch drug gedrag dragen bij aan de waargenomen heterogeniteit,
en kan resistentie veroorzaken door middel onderbelichting en daardoor
verspreiding van de minst gevoelige tumorcellen. Dit biedt de mogelijkheid om
geriche behandeling voor individuele GIST-patiënten te optimaliseren en te
personaliseren door tijdige aanpassing van de behandeling op basis van de
vroegtijdige opsporing van secundaire TKIs resistentie mutaties. Het bereiken
van dit doel, vereist dringend gegevens over de dagelijkse klinische praktijk,
met inbegrip van potentiële serial mutatie-analyse en seriële drug
plasmaconcentratie meting.
Op een fundamenteel niveau zal dit ook helpen om de drijvende factoren achter
primaire en secundiare TKI's weerstand in dit ziektemodel te ontrafelen.

Primaire doelstellingen:
• Om te beoordelen of secundaire GIST mutaties in circulerend tumor DNA van
patiënten met progressieve ziekte op TKI behandeling (volgens RECIST 1.1 op de
computer tomografie) kunnen worden gevonden, terwijl ze niet aanwezig zijn bij
de patiënten die geen progressieve ziekte hebben na dezelfde tijd van de TKI
behandeling
• Om te bepalen of deze secundaire mutaties kunnen worden gedetecteerd geruime
tijd (> 3 maanden) voordat progressieve ziekte wordt vastgesteld volgens RECIST
1.1 op de computer tomografie
Secundaire doelstelling:
• Om te beoordelen of TKI farmacokinetiek een rol speelt bij de ontwikkeling
van secundaire TKI weerstand (progressie tijdens TKI behandeling)

In de bio-databank worden gegevens van patiënten behandeld met imatinib
(standaard eerstelijns behandeling) en andere TKI's opgenomen. De focus van dit
project is om een **model te voorspellen van secundaire imatinib weerstand op
basis van tumor genotype (serial secundaire mutatie analyse en tumor mutatie
analyse op progressie) en patiënt fenotype (TKI farmacokinetiek,
multi-morbiditeit) ontwikkelen.

De behandeling van de Nederlandse GIST-patiënten is gecentraliseerd: bijna alle
patiënten worden doorverwezen naar een van de vijf samenwerkende centra vormen
het Nederlandse GIST consortium, UMCG, NKI-AvL, UMC Radboud, het Erasmus MC en
het LUMC. Om de behandeling verder te optimaliseren voor alle patiënten, hebben
deze centra een standaard-of-care plan dat ervoor zorgt dat de collectie van
homogene fenotypen en behandelingsgegevens in de bio-databank worden ingevoerd.
Het consortium wordt ondersteund door en werkt nauw samen met de Nederlandse
sarcoom en GIST patiëntenorganisaties.
Een prospectieve, longitudinale bio-databank wordt opgezet. Gegevens met
betrekking tot multi-morbiditeit, drug farmacokinetiek en seriële tumor
genotypische gegevens worden prospectief verzameld van alle (nieuwe) GIST
patiënten tijdens TKI behandeling. Ons standaard-of-care plan omvat primaire
tumor mutatie-analyse, uitgevoerd door pathologie laboratoria op het terrein.
Bij elk follow-up bezoek tijdens de behandeling, zal bloed worden verzameld om
de TKI plasma blootstelling te beoordelen en mutatie-analyse uit te voeren op
circulerend tumor-DNA. Alle patiënten zullen worden gevolgd voor tumor
progressie (RECIST 1.1) beoordeeld middels CT-scans en worden gevraagd een
tumor biopsie te ondergaan om secundaire resistentie mutaties te detecteren.
De ontwikkeling van een model die de secundaire imatinib weerstand op basis van
patiënt fenotype en genotype tumor voorspelt, wordt bereikt door het analyseren
van GIST-patiënten met progressieve ziekte op imatinib (index patiënten, n =
30) in onze bio-databank, waarbij een secundaire mutatie detecteerbaar is in
het ctDNA. Deze patiënten zullen worden vergeleken 1:1 met niet-progressieve
patiënten behandeld voor dezelfde duur als de geïndexeerde patiënten. Met
betrekking tot de geïndexeerde patiënten, zal de volgende
generatie-gen-gerichte mutatie-analyse worden uitgevoerd op tumor archief
materiaal en op een tumor biopsie bij progressie om de unieke secundaire
mutaties te identificeren. De mutaties die zullen worden onderzocht zijn: KIT
exon 9, exon 11, exon 13, exon 14, exon 17 en exon 18; PDGFRA exon 12, exon 14
en exon 18 en BRAF exon 10 en exon 15.
Diepgaande analyse betreffende mutatie-analyse in circulerend tumor DNA en
imatinib concentratie van het geneesmiddel zal worden uitgevoerd voor deze 60
patiënten.

GIST-patiënten wordt gevraagd om 30 ml bloed, dat zal worden verzameld in vier
Na-EDTA bloedafnamebuisjes bij elk routine poliklinisch bezoek. Alle patiënten
zullen een routine vena punctie voor bloedafname ondergaan, waarbij deze extra
bloedafname geen extra belasting of risico voor hen zal zijn. Bovendien zullen
patiënten gevraagd worden een tumor biopsie te ondergaan zodra progressie van
ziekte wordt vastgesteld door middel van een CT-scan. Dit is de dagelijkse
praktijk zoals wordt beschreven in de standard of care van de Nederlandse GIST
Consortium. Metastatische laesies van GIST worden meestal gelokaliseerd in de
lever en/of intra-abdominaal. De risico's van een biopsie zijn de pijn van de
procedure en de kans op bloedingen.