Detectie van verborgen Barrett klieren na Radiofrequente ablatie (RFA) met Volumetric Laser Endomicroscopy (VLE); een histopathologische correlatie studie. vs 2.0

Barrett oesofagus (BO) is een preneoplastische aandoening waarbij het normale,
cilindrisch epitheel van de oesofaguswand is vervangen door intestinale
metaplasie. Maligne progressie in BO ontwikkelt zich door een stapsgewijs
proces van niet-dysplastische intestinale metaplasie (IM) tot laag-gradige
intraepitheliale neoplasie (LGIN), hoog-gradige intraepitheliale neoplasie
(HGIN) en vroeg carcinoom. Patienten met HGIN/vroeg carcinoom komen in
aanmerking voor endoscopische behandeling. Zichtbare afwijkingen die ingeschat
worden als intramucosaal, moeten verwijderd worden door endoscopische resectie
(ER). Achtergebleven Barrett epitheel en vlakke afwijkingen die HGIN bevatten
kunnen worden behandeld met radiofrequente ablatie (RFA). Dit is een bewezen
effectieve behandelmethode met hoge percentages van complete eradicatie van
dysplasie en IM met een gunstig veiligheids profile. Een bekend nadeel van
ablatie technieken in de Barrett slokdarm is het mogelijke ontstaan van *buried
Barrett*s* (BB): de aanwezigheid van achtergebleven Barrett klieren verborgen
onder het neosquameuze epitheel (NSE). Dit klierweefsel kan leiden tot
teruggroei van Barrett epitheel na behandeling en kan zich mogelijk
doorontwikkelen tot dysplasie of kanker terwijl het verborgen ligt onder NSE.
De aanwezigheid van BB is beschreven bij meerdere ablatie technieken.
Limiterende factoren in studies over dit onderwerp zijn het gebrek aan
beschrijving van de biopsie frequentie van NSE. Verder is het zo dat biopsieën
in het algemeen de lamina propria niet meenemen en dat BB daarom gemist kan
worden. Om deze reden heeft onze groep in 2008 bij 22 patiënten ER*s en keyhole
biopsieën verricht van NSE, twee maanden na RFA behandeling. Dit liet in geen
enkele biopsie of ER BB zien (zie file number van dit protocol onder E9a). Wit
licht endoscopie (WLE) en/of narrow band imaging (NBI) imagen alleen de
oppervlakte van de slokdarmwand en zijn niet in staat tot BB detectie. Optical
frequency-domain imaging (OFDI), ook bekend als Volumetric Laser Endomicroscopy
(VLE) is een nieuwe Optical Coherence Tomography (OCT) techniek die in staat is
om de onderliggende lagen van NSE te visualiseren. Deze techniek maakt gebruik
van optische verstrooiing gebaseerd op verschillen in weefsel samenstelling om
met hoge snelheid grote luminale oppervlakten in beeld te brengen met de
creatie van driedimensionale afbeeldingen. OFDI is in staat tot het genereren
van cross-sectionele afbeeldingen van de gehele omtrek van de slokdarm over een
lengte van 6 cm met een axiale resolutie tot 10 micrometer, wat vergelijkbaar
is met laag-vermogen microscopie. OCT is een goed uitvoerbare methode om te
differentiëren tussen normale squameuze mucosa, Barrett epitheel en HGIN/vroeg
carcinoom, met een acceptabele sensitiviteit en specificiteit. Ook subsquameuze
structuren zoals klieren, crypten, cysten en bloedvaten kunnen worden
onderscheiden. De volledige dikte van de mucosa kan worden onderzocht over een
groot oppervlak. Door de hoge resolutie en snelle verkrijging van afbeeldingen
is VLE theoretisch gezien de ideale techniek voor het vaststellen van het
voorkomen van verborgen Barrett klieren na RFA. Het lijkt dus een veelbelovend
middel om de aanwezigheid van BB te onderzoeken en zou in de toekomst nuttig
kunnen zijn bij de follow-up van patiënten die zijn behandeld met RFA. Directe
correlatie van VLE afbeeldingen met de histopathologie is nodig om deze
techniek te valideren.

Het doel van deze studie is om te onderzoeken of VLE de aanwezigheid van klier
structuren onder NSE na RFA kan detecteren en de directe correlatie van VLE
afbeeldingen met histopathologie.

Het is een observationele trial die wordt uitgevoerd in één centrum, in één arm
en zal plaatsvinden op de afdeling MDL van het AMC, een tertiair centrum voor
patienten met BO en de detectie en behandeling van vroege Barrett neoplasie.
In de afgeronde pilot fase is met name de werkbaarheid van het protocol getest
naast dat er gekeken werd naar primaire uitkomstmaten. In deze vervolgstudie
zal gekeken worden of de resultaten uit de pilot studie gereproduceerd kunnen
worden. Dit zal gebeuren m.b.v. dezelfde uitkomstmaten, waaraan er één is
toegevoegd: 'Consensus confidence level of BB detection in targeted suspicious
area* (pagina 5, 7, 8, 9 protocol).
Endoscopische procedure: de slokdarm wordt eerst onderzocht met WLE. Om
mogelijke BB te kunnen lokaliseren onder het NSE worden 4 referentie markers
geplaatst met een elektrocoagulatie apparaat. Er worden markeringen 5 mm boven
de gastro-oesofageale overgang in neutrale positie op de 12-uurs positie (1
stip) en de 6-uurs positie (2 stippen) gezet, vervolgens op 4 cm boven de
gastro-oesofageale overgang drie markeringen op dezelfde manier. Hierna zal het
N-Vision systeem aangesloten worden en door de endoscoop in de slokdarm
gebracht worden. Wanneer een goede positie is bereikt zal de distale slokdarm
gescand worden. Gebaseerd op deze scan wordt het meest waarschijnlijke gebied
dat structuren verdacht voor verborgen klieren geidentificeerd en gelokaliseerd
in de slokdarm aan de hand van de referentie markeringen. Vervolgens worden de
probe en de ballon van het N-Vision system verwijderd uit de endoscoop. Het
geidentificeerde gebied met een maximum van 15 mm wordt afgegrensd met
elektrocoagulatie markeringen volgens een protocol: het meest proximale punt
wordt gemarkeerd met twee referentie markeringen in de 12-uurs positie van de
lesie. Er worden enkele markeringen gezet op 3-, 6- en 9-uurs posities. Indien
er geen voor BB verdachte gebieden worden gezien, worden de markeringen
geplaatst op een random lokatie, inclusief de gastro-oesofageale overgang, naar
het oordeel van de endoscopist. Na plaatsing van de markeringen wordt nog een
VLE-scan gemaakt van de distale slokdarm op optimale correlatie mogelijk te
maken tussen de in-vivo VLE afbeelding en het met coagulatie markeringen
afgegrensde gebied. Na het afbeelden wordt het afgegrensde gebied in zijn
geheel verwijderd inclusief de markeringen volgens de standaard richtlijnen met
de ER-cap techniek. Na de ER wordt het stukje slokdarmweefsel nog een keer
ex-vivo gescand met de VLE. Na ER en VLE-scans worden vier random biopten
genomen onder het NSE in de gastro-oesofageale overgang (<5mm) en volgens
standaard follow-up protocol elke 2 cm herhaald in alle 4 quadranten.

Endoscopische follow-up is standaard beleid in patiënten die RFA behandeling
hebben ondergaan voor hun Barrett slokdarm met vroeg neoplastische afwijkingen.
Algemene risico*s van een gastroscopie zijn: milde irritatie van de keel door
introductie van de endoscoop, moeite met slikken en retrosternale pijn. De ER,
uitgevoerd m.b.v. de ER cap-techniek, is een extra procedure die niet routine
matig wordt verricht tijdens standaard follow-up in patiënten post RFA
behandeling. De ER cap-techniek wordt veel gebruikt en is een veilige techniek,
ernstige complicaties zoals ernstige bloeding en perforatie zijn zeldzaam
(<3%). Perforaties kunnen meestal conservatief behandeld worden zonder dat er
chirurgie aan te pas hoeft te komen. Kleine complicaties, zoals een kleine
bloeding, komen in 9% van de gevallen voor en kunnen eenvoudig behandeld worden
met endoscopische hemostatische technieken. Onze groep heeft eerder protocollen
geschreven en een studie gedaan waarbij een extra ER preparaat werd verkregen
voor diagnostische redenen en histologie correlatie (zie protocollen met
dossier nummers NL21978.018.08, ABR form 21978 en NL35326.018.11, ABR form
35326). Tijdens deze studie ondergaan patiënten een nVision pVLE procedure voor
en na ER. Het ER preparaat wordt ook in een gestandariseerde ex-vivo opzet
afgebeeld. Het reguliere diagnostische en therapeutische process wordt niet
beinvloed door deze extra procedures. De endoscopie duurt 15 minuten langer
vergeleken met de standaard endoscopie. Het nVision pVLE systeem is
non-invasief. Het type licht van de optische probe is qua intensiteit gelijke
aan de standaard lichtbron en heeft geen warmte effecten op het weefsel en
brengt geen schade toe. Het risico van de toepassing van nVision VLE is
mucosale laceratie door extensie van de ballon. In zeer zeldzame gevallen kan
de slokdarm perforeren wanneer de ballon boven de maximale druk opgeblazen
wordt. Er is een veiligheids mechanisme ingebouwd om dit probleem te vermijden.
Patiënten met een oesofagus strictuur, waarbij er een verhoogd risico is op
laceratie, worden niet toegelaten tot de studie.