Anti-albuminuretische effecten en response variabiliteit van dapagliflozine bij patienten met type 2 diabetes

Verhoogd albuminurie is een risico marker voor progressie van hart en
vaatziekte en nierziekte. The mate van albuminurie verlaging die behaald wordt
met geneesmiddelinterventie gedurende de eerste maanden van therapie voorspelt
de mate van risico verlaging voor hart en vaatziekte op de lange termijn.
Ondanks dat verschillende therapieen die albuminurie kunnen verlagen blijft er
nog steeds een hoog 'rest' albuminurie dat geassocieerd is met een hoog risico
op hart en vaatziekte. Nieuwe behandelstrategieen zijn daarom nodig om
albuminurie verder te verlagen. Dapagliflozine is een geneesmiddel dat
aangrijpt op de proximale tubulus en de natrium-glucose transporter blokkeert.
Dit leidt tot een verlaging van het plasma glucose en het Hba1c. Daarnaast
verlaagt dapagliflozine bloeddruk, lichaamsgewicht en stijgt het
hematocrit.Gezamenlijk duiden deze effecten op een diuretisch effect.
Voorgaande studies hebben laten zien dat dapagliflozine ook mogelijk de
albuminurie verlaagt. Echter deze studies waren niet opgezet met als specifiek
doel om aan te tonen dat dapagliflozine ook albuminurie verlagend werkt.
Voorgaande studies hebben bovendien laten zien dat er een grote variabiliteit
bestaat in de response op geneesmiddelen die albuminurie verlagen. Er zijn
echter geen studies die prospectief hebben onderzocht of deze response
variabiliteit een random fenomeen is door biologische variabiliteit en
variabiliteit in de meting van albuminurie of een 'echte' variabiliteit in
geneesmiddelresponse.

Primair:
Bepalen of behandeling met dapagliflozine 10 mg/dag ten opzichte van placebo
behandeling de 24-uurs albuminurie verlaagd in patienten met type 2 diabetes en
albuminurie >100 mg/dag die behandeld worden met een ACE-remmer of
AII-antagonist.

Secundair:
Het vaststellen van:
• De intra-individuele variabiliteit in HbA1c, 24-hr bloeddruk,
lichaamsgewicht en albuminurie in response op dapagliflozine.
• De inter- individuele variabiliteit in HbA1c, 24-hr bloeddruk,
lichaamsgewicht en albuminurie in response op dapagliflozine
• De variabiliteit in HbA1c, 24-hr bloeddruk, lichaamsgewicht, albuminurie in
de eeste en tweede behandelperiode met dapagliflozine

Een dubbelblind gerandomizeerd cross-over study in deelnemers met type 2
diabetes met albuminuire > 100 mg/dag. Omdat elke patient zijn/haar eigen
controle is hebben we minder patienten nodig dan een parallel studie. Een
wash-out periode na elke behandelperiode is geincludeerd in de design van de
studie om cross-over effecten te vermijden.

De studie bestaat uit een screeningsperiode, run-in periode voor deelnemers die
nog niet op een stabiele dosering van een ACE-remmer of AII-antagonist staan en
voor deelnemers die in de 4 weken voorafgaand aan de studie een verandering in
de dosering/start/stop van een oraal bloedglucose verlagende medicament hebben
gehad. De rationale om in het protocol een tweede behandelperiode (periode 3 in
het protocol) met placebo of dapagliflozine op te nemen is om de consistentie
in de response op dapagliflozine/placebo vast te stellen.

Elke behandelperiode bestaat uit 6 weken therapie gevolgd door 6 weken zonder
medicatie (de wash-out periode). Tijdens de studie wordt gestreefd om de
zoutinname met het dieet constant te houden en zal er gebruikt kunnen worden
gemaakt van een dietist.

Dapagliflozine tabletten en placebo tabletten worden geleverd door Bristol-Myers-Squibb. Deelnemers nemen studie-medicatie volgens een gerandomizeerd behandelschema. Studie medicatie wordt ontvangen door een voorafaangewezezn persoon, verwerkt en opgeslagen volgens instructie op de etiketten. Condities waaronder het geneesmiddel wordt opgeslagen worden continu gemonitored. Deelnemers worden gevraagd om de studie medicatie een keer per dag in de ochtend te nemen behalve op de dag waarop studie visites plaatsvinden. Gedurende deze dagen wordt de deelnemer gevraagd om de medicatie na de studie visite te nemen.

De werkzaamheid en veiligheid van dapagliflozine bij patienten met type 2
diabetes is aangetoond in verschillende studies. Hypoglycemie, urine weg
infecties zijn de meest voorkomende bijwerkingen. Dapagliflozine veroorzaakt
geen gewichtstoename zoals gezien bij sulfonylureum derivaten en insuline.
Deelnemers worden gevraagd om gedurende 35 weken 11 keer naar de polikliniek te
komen voor een onderzoeksvisite. Tijdens 8 visites zal bloed worden geprikt en
worden de deelnemers gevraagd een 24-uurs urine verzameling uit te voeren.

Voordelen: We verwachten dat dapagliflozine de albuminurie verbetert op
groepsniveau