Een B2-agonist als CFTR activator bij CF

Het cystic fibrosis trans membrane regulator (CFTR)-eiwit is essentieel voor
homeostase van ionen en vloeistoffen in epitheliale oppervlakken en gemuteerd
bij patienten met cystic fibrosis (CF). De ernst van ziekte is zeer variabel en
houdt verband met de CFTR mutatie die de CFTR-restfunctie bepaalt. Onze
hypothese is dat CF-patiënten met significante CFTR-restfunctie profiteren van
therapeutische interventies die de signaaltransductie stimuleren en zo de
CFTR-functie verhogen. Met behulp van verschillende stamcel modellen van
CF-patiënten (organoïden), hebben we beta-2 adrenerge receptor agonisten
(B2-agonisten) gevonden als krachtige activator van het CFTR-eiwit bij
patiënten met een CTFR-restfunctie. Het effect van een B2-agonist op de CFTR
functie is in vitro verschillend tussen patienten met dezefde mutatie.

Hoofddoel van deze studie is om het in vivo effect van een B2-agonisten te
evalueren bij CF patiënten met een CFTR-restfunctie met doseringen die al
klinisch worden gebruikt bij patiënten met astma. Een secundair doel is om het
verschil tussen het effect van een B2-agonist per inhalatie en orale B2-agonist
te evalueren. Een ander secundair doel is om per patient het CFTR-stimulerend
effect van een B2-agonist in vitro (in de autologe organoïden) te vergelijken
met het effect in vivo (neuspotentiaalverschil en zweettest) en de correlatie
tussen de in vitro en in vivo metingen te bepalen. Het laatste secundaire doel
is om te beoordelen of de dosering van Salbutamol gebruikt in de klinische
studie voldoende is om de CFTR-functie te stimuleren door het CFTR-stimulerend
effect van bloed van patienten na een behandeling met een B2-agonist in vitro
te testen(in de autologe organoïden).

Een pilot open label cross-over dose-finding studie.

Alle patiënten worden willekeurig ingedeeld om gedurende vier dagen vier maal daags 200 mcg salbutamol per inhalatie (behandeling 1) of vier maal daags 4 mg salbutamol per os (behandeling 2) te nemen. Na een periode van ten minste zeven dagen zonder Salbutamol gebruik zullen de patiënten die behandeling 1 hadden gedurende vier dagen behandeling 2 krijgen en zullen de patienten die behandeling 2 hadden gedurende vier dagen behandeling 1 krijgen.

Bij patiënten die deelnemen aan deze studie is al eerder, in het kader van
reguliere zorg of een andere studie, een biopt uit het rectum genomen om een
organoid te maken. Ze zullen thuis worden behandeld en vier keer naar het
ziekenhuis komen voor een studiebezoek. Tijdens elk bezoek zullen verschillende
tests worden gedaan waaronder een neuspotentiaalmeting, zweettest, spirometrie
en het afnemen van bloed. Daarnaast wordt aan de patiënten gevraagd om twee
keer gedurende een periode van vier dagen Salbutamol te nemen (4 dagen oraal en
4 dagen per inhalatie). Salbutamol wordt al meer dan tien jaar gebruikt in de
klinische praktijk, met name bij patiënten met astma, waarbij geen ernstige
bijwerkingen zijn gemeld. We verwachten tijdens deze studie dan ook geen
ernstige problemen of bijwerkingen.
Wanneer onze hypothese wordt bevestigd en Salbutamol blijkt niet alleen in
vitro maar ook in vivo de functie van een CFTR-eiwit met restfunctie
aanzienlijk te verbeteren, dan kan dit een groot voordeel zijn voor de patiënt.
Wanneer deze studie daarnaast ook onze hypothese bevestigt dat met behulp van
organoïden de klinische respons op medicijnen kan worden voorspeld, dan is dat
een groot voordeel niet alleen voor de individuele patient, maar ook voor de
hele CF-populatie. Met het gebruik van organoïden kunnen dan optimale
behandelingsstrategieën genereren worden voor individuen op basis van
(combinaties van) de huidige en toekomstige geneesmiddelen met slechts beperkt
ongemak voor de patiënt .