Een 12-weeks, fase 2a, dubbelblind, placebogecontroleerd, gerandomiseerd onderzoek naar de effectiviteit en veiligheid van AZD7624 bij patienten met COPD en frequente, acute exacerbaties tijdens gebruik van onderhoudsmedicatie in de voorgeschiedenis

COPD is een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit. De verwachting
is dat COPD wereldwijd rond 2020 de derde doodsoorzaak vormt.
COPD wordt gekenmerkt door een chronische ontsteking van de luchtwegen die
verslechtert tijdens exacerbaties. De ziekte is meestal gerelateerd aan een
progressieve achteruitgang van de longfunctie. Ondanks de huidige beschikbare
behandelingen, is er nog steeds een significante groep patienten met frequente
exacerbaties van COPD. Aanvullende behandelingen die de frequentie en/of de
ernst van de exacerbaties kunnen reduceren zijn gewenst.

P38 MAPK speelt een belangrijke rol in de regulatie en activatie van
pro-inflammatoire mediatoren die onstekingen in de luchtwegen veroorzaken. In
de macrofagen en andere belangrijke ontstekingscellen van patienten met COPD is
verhoogde activiteit van p38 MAPK aangetoond. P38 MAPK correleert met de mate
van longfunctieverslechtering en met aveolaire wandontsteking. Daarnaast lijken
pre-klinische data aan te tonen dat p38 MAPK remmers een rol zouden kunnen
spelen bij de toegenomen activiteit van glucocorticosteroid-afhankelijke
anti-inflammatoire mechanismen.

AZD7624 is een geinhaleerde p38 MAPK remmer. Pre-klinische data ondersteunen
breed-spectrum anti-inflammatoire eigenschappen die geassocieerd zijn met
remming van p38 op verschillende cellen die de drijvende krachten zijn achter
COPD pathologie. Een geinhaleerde p38 MAPK-remmer heeft het potentieel om een
gedifferentieerde plaats te krijgen in de kliniek vanwege een mogelijk additief
of synergistisch effect met corticosteroiden bij patienten met COPD.

Primaire doelstelling:
Het vergelijken van de effecten van AZD7624 versus placebo op de tijd tot het
eerste optreden van een matig ernstige tot ernstige COPD exacerbatie of een
vroegtijdige uitval gerelateerd aan een toename van de COPD klachten (composiet
eindpunt) bij patienten met COPD die tenminste ICS en LABA als
onderhoudsmedicatie gebruiken.

Secundaire doelstellingen:
Het vergelijken van de effecten van AZD7624 versus placebo als therapie bovenop
de COPD onderhoudsmedicatie met tenminste ICS en LABA bij patienten met COPD op:
- Aantal matig ernstige en ernstige COPD exacerbaties en vroegtijdige
studieuitval gerelateerd aan toename van COPD symptomen (composiet eindpunt)
- Tijd tot optreden van de eerste matig ernstige of ernstige COPD exacerbatie
of vroegtijdige studieuitval (inclusief uitval ten gevolge van elke reden)
- Aantal matig ernstige en ernstige COPD exacerbaties en vroegtijdige
studieuitval (inclusief uitval ten gevolge van elke reden)
- Tijd tot optreden van eerste matig ernstige of ernstige exacerbatie
- Aantal matig ernstige en ernstige exacerbaties
- Tijd tot optreden van eerste matig ernstige of ernstige exacerbatie (waarbij
toename van COPD klachten gedefinieerd als de Anthonisens criteria)
- Aantal matig ernstige of ernstige exacerbaties (waarbij toename van COPD
klachten gedefinieerd als de Anthonisens criteria)
- Tijd tot optreden van exacerbatie op basis van symptomen (zoals gedefinieerd
door de Exacerbation of Chronic Pulmonary Disease Tool [EXACT] dagboek)
- Aantal exacerbaties op basis van symptomen (zoals gedefinieerd door de
Exacerbation of Chronic Pulmonary Disease Tool [EXACT] dagboek)
- Longfunctie gemeten als veranderingen vanaf de uitgangswaarde
(post-bronchodilator op Visite 3) van FEV1, FVC en FEV1/FVC
- Symptomen van COPD (volgens EXACT for Respiratory Symptoms [E-RS], a subset
of items from the EXACT diary)
- Symptoms of COPD (using the EXACTvoor luchtwegklachten [E-RS], een subset van
het EXACT dagboek)
- Gezondheid-gerelateerde kwaliteit-van-leven (bepaald met behulp van SGRQ-C)
- Dyspneu (bepaald met behulp van BDI/TDI score)

Het evalueren van het farmacokinetisch profiel van AZD7624 bij patienten met
COPD die tenminste ICS en LABA als onderhoudsmedicatie gebruiken.

Veiligheidsdoelstellingen:
Het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van AZD7624 versus placebo
bij patienten met COPD die tenminste ICS en LABA als onderhoudsmedicatie
gebruiken.

Verkennende doelstellingen:
- Het verkennen van de lichamelijke activiteit bij COPD gemeten met behulp van
het IMI PROactive instrument dat data van een activiteiten-monitor (Actigraph
GT3X) vergelijkt met data in een set van 7 dagboekvragen naar lichamelijke
activiteit.
- Het verkennen van de veiligheid en prestatie van het spring pack voor de
AZD7624 delivery unit en de combinatie van het aparaat en de medicatie, ofwel
AZD7624 ADI 0,5 mg/inhalatie
- Het vergelijken van het effect van AZD7624 versus placebo op verkennende
biomarkers voor COPD- en p38-activiteit in bloed van alle patienten
- Het verkrijgen van niet-verplichte bloedmonsters voor mogelijk
farmacogenetisch onderzoek waarbij getracht wordt farmacodynamische biomarkers
of genetische variaties te identificeren die de effectiviteit ,
farmacodynamiek, veiligheids en verdraagbaarheids profiel gerelateerd aan
gebruik van AZD7624, kunnen beinvloeden.
- Exacerbaties gedefinieerd door middel van ProxEx (een nieuw concept composiet
van eDagboek variabelen die gebruikt worden als een proxy voor exacerbaties).

Een 12-weeks gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, fase 2a
onderzoek met parallelle groepen om de effectiviteit en veiligheid van AZD7624
te bestuderen bij patienten met COPD en frequente acute exacerbaties van COPD
in de voorgeschiedenis tijdens gebruik van onderhoudsmedicatie.

2-weken durende behandeling met orale corticosteroiden (prednison) tijdende run-in periode (Visite 2 tot 3) 12-weken durende behandeling met AZD7624 1.0 mg eenmaal daags versus placebo als behandeling bovenop de COPD onderhoudsbehandeling tenminste bestaande uit ICS en LABA

De proefpersoon bezoekt het ziekenhuis minimaal 8 keer. Deze bezoeken aan het
ziekenhuis nemen 2-6 uur in beslag. De proefpersoon wordt 2 keer telefonisch
benaderd. Dit gesprek duurt maximaal15 minuten per keer.

Tijdens de ziekenhuis visites (max 8) wordt/worden:
- bloed afgenomen. De maximale hoeveelheid bloed dat gedurende het onderzoek
wordt afgenomen is ongeveer 207 ml.
- lichamelijk onderzoek verricht
- een ECG gemaakt
- vitale functies bepaald
- een zwangerschapstest gedaan bij vrouwen (alleen Visite 1)
- longfunctiemetingen gedaan (voor en na luchtwegverwijder en na inname van
onderzoeksmedicatie en onderhoudsmedicatie)
- de patient gevraagd kwaliteit-van-leven vragenlijsten in te vullen

De proefpersoon moet gedurende het onderzoek iedere ochtend en avond een
eDagboek invullen. Dit duurt ca 10 min per dag.
Daarnaast moet de proefpersoon 4 maal 2 weken continu een Actigraph dragen
waarmee de lichamelijke activiteit van de proefpersoon kan worden bepaald
(Visite 2 tot 3, Visite 3 tot 4, Visite 4 tot 5 en Visite 7 tot 8).

De proefpersoon krijgt orale steroiden (prednison) gedurende de 2-weekse run-in
periode. Tijdens de 12-weekse behandelperiode ontvangt de patient AZD7624 of
placebo via de vloeistofverstuivende inhalator(ADI).