Een vergelijking van twee onderzoeksmethoden naar dynamische hyperinflatie bij COPD-patiënten:
1. Metronoom-gestuurde hyperventilatie met IC-metingen
2. Fietsergometrie met IC-metingen

Chronische obstructieve longziekte (COPD) is een progressieve, behandelbare
ziekte, die gekenmerkt wordt door niet volledig reversibele luchtwegobstructie.
Het belangrijkste kenmerk is ontsteking van de luchtwegen, veroorzaakt door
schadelijke deeltjes zoals rook of irriterende dampen. De ontsteking van de
luchtwegen leidt tot structurele veranderingen in de luchtwegwanden en hierdoor
tot verlies van elasticiteit van het longparenchym.
Deze veranderingen hebben belangrijke gevolgen voor de expiratoire
(uitademing). Tijdens inspanning kunnen beperkingen in de uitademing leiden
tot dynamische hyperinflatie. Dit wordt veroorzaakt door een toename van het
eind-expiratoire longvolume, wat geassocieerd wordt met verminderde
inspanningstolerantie bij COPD.
Het meten van dynamische hyperinflatie worden vaak gedaan tijdens
fietsergometrie. Fietsergometrie is echter een complexe en bewerkelijke test
die alleen uitgevoerd kan worden in een klinische setting. De ontwikkeling van
dynamische hyperinflatie, vooral bij patiënten met milde tot matige COPD, kan
dus onopgemerkt blijven en tot aanzienlijke verminderde inspanningstolerantie
leiden. Met een nauwkeurige eenvoudige test kan dynamische hyperinflatie
makkelijk en eerder opgespoord worden bij COPD-patiënten, waardoor eerder
optimale bronchodilatatie of trainingsprogramma kunnen worden aangeboden, zodat
deze patiënten hun activiteiten kunnen behouden en deconditionering kan worden
voorkomen. Een dergelijke eenvoudig alternatief voor de fietsergometrie is de
metronoom-gestuurde hyperventilatietest (MPH). Gelb e.a. (2004) toonden aan dat
dynamische hyperinflatie gemeten kan worden door 20 seconden te ademen op een
tempo van twee keer de rust-ademfrequentie. De hierna gemeten dynamische
hyperinflatie was vergelijkbaar met de dynamische hyperinflatie gemeten na een
maximale inspanningstest (fietsergometrie) bij 16 patiënten met matige tot
ernstige COPD. In latere studies werd de metronoom-gestuurde
hyperventilatietest gebruikt om reacties op het longvolume te onderzoeken na
het gebruik van bronchusverwijders (Gelb 2007, 2009) en het gevolg van
dynamische hyperinflatie gedurende 2 jaar (Hannink, 2010).
Meer recent vonden Lahaije e.a. (2013) een goede algehele nauwkeurigheid voor
de metronoom-gestuurde hyperventilatietest (sens 85%, spec 85%) om COPD
patiënten te duiden die dynamische hyperinflatie ontwikkelen tijdens de
fietsergometrie (de gouden standaard).
In ons observationeel onderzoek in het MCL (Leeuwarden), willen we onderzoeken
of we dezelfde diagnostische nauwkeurigheid voor dynamische hyperinflatie met
MPH kunnen vinden. Hierdoor zal de waarde van MPH als diagnostisch hulpmiddel
in de klinische praktijk een verbetering zijn voor het diagnostische proces bij
COPD-patiënten, wat minder inspanning vraag van de patiënt.

Het doel van deze studie is om de metronoom-gestuurde hyperventilatietest (MPH)
te vergelijken met de fietsergometrie bij patiënten met COPD om dynamische
hyperinflatie aan te tonen. Hierbij wordt de diagnostische nauwkeurigheid van
de MPH getoetst.
De fietsergometrie, waarbij inspiratoire capaciteit manoeuvres gedaan worden,
geldt als gouden standaard voor het vaststellen van dynamische hyperinflatie.
We willen de equivalentie van de metronoom-gestuurde hyperventilatietest
toetsen op onze longfunctieafdeling bij onze COPD-patiëntengroep.

hypothese: Dynamische hyperinflatie bij patiënten met COPD bepaald via
fietsergometrie verschilt niet van dynamische hyperinflatie bepaald via
metronoom gestuurde hyperventilatie. Hierbij wordt dynamische hyperinflatie via
IC-manoeuvres bepaald en uitgedrukt in delta-IC (*IC).

Aan patiënten met COPD waarvoor een fietsergometrie is aangevraagd, zal worden
gevraagd om vrijwillig deel te nemen aan deze studie. De patiënten (met COPD)
zullen dan eerst de metronoom-gestuurde hyperventilatietest (MPH) uitvoeren en
daarna de fietsergometrie, beide met IC-manoeuvres. Op basis van de
fietsergometrie, zullen de patiënten ingedeeld worden in *hyperinflators* of
*niet-hyperinflators*. In dit observationeel onderzoek zal de diagnostische
nauwkeurigheid van MPH voor het aantonen van dynamische hyperinflatie worden
onderzocht. Omdat de fietsergometrie erg vermoeiend kan zijn, zal de MPH (is
veel minder intensief) voorafgaand aan de fietsergometrie gedaan worden in
hetzelfde bezoek aan de longfunctieafdeling.

Metronoom-gestuurde hyperventilatietest (MPH)
De patiënt zit rechtop en ademt door een mondstuk wat aangesloten is op de
flowsensor. Na een rustige en stabiele ademhaling wordt de uitgangswaarde van
de inspiratoire capaciteit (IC) (ICrestMPH) bepaald door het gemiddelde van
drie acceptabele manoeuvres te nemen. Vervolgens wordt een metronoom op
tweemaal de rust-ademfrequentie ingesteld en de patiënt wordt gevraagd om te
ademen in dit tempo gedurende 20 seconden. Onmiddellijk hierna wordt een
maximale inspiratie gemeten (IC) (ICMPH). Om de betrouwbaarheid van ICMPH te
waarborgen, zal de procedure worden herhaald nadat de patiënt is teruggekeerd
op zijn rustademniveau. Net zoals de criteria voor de IC gemeten in rust, zal
de gemiddelde IC-MPH worden berekend op basis van drie acceptabele manoeuvres,
die minder dan 10% van elkaar verschillen. MPH-geïnduceerde dynamische
hyperinflatie (*ICMPH) wordt berekend uit het verschil tussen de gemiddelde
ICMPH en ICrestMPH.

Fietsergometrie (CPET)
Alle patiënten ondergaan een inspanningstest op een elektrisch aangestuurde
fietst met oplopende belasting (Lode BV, Lode Excalibur Sport, Groningen,
Nederland). Patiënten dragen een lekvrij leeftijdsonafhankelijk masker, waarin
een flowsensor bevestigd zit en een gas-bemonsteringsslangetje (ZAN, zan100,
Accuramed, België).
De metingen worden uitgevoerd volgens de richtlijnen van de American Thoracic
Society / European Respiratory Society voor ergometrie (2003). De
referentiewaarden voor de maximaal voorspelde waarden van de patiënt worden
verkregen door Wasserman.
Dynamische hyperinflatie wordt gemeten door veranderingen in de IC na te gaan.
Terwijl de proefpersonen rechtop en ontspannen op de fiets zit, zal de
uitgangswaarde van de ispiratoire capaciteit (IC) (ICrestCPET) worden gemeten.
Deze wordt berekend door het gemiddelde te nemen van drie maximale inspiratoire
manoeuvres gemeten vanuit een ademniveau van rustige expiratie. Het gemiddelde
van de drie acceptabele IC-manoeuvres wordt gekozen als uitgangswaarde
(ICrestCPET).
Op het moment van maximale inspanning, zal de IC worden gemeten (ICCPET). De
dynamische hyperinflatie (*ICCPET) wordt berekend uit het verschil tussen
ICCPET en ICrestCPET.

Longfunctieonderzoeken
Alle longfunctieonderzoeken worden uitgevoerd volgens de *ATS/ERS-richtlijnen'
(Miller e.a., 2005, Wanger e.a., 2005). Referentiewaarden voor de berekening
van de voorspelde waarden worden gehaald uit de voorschriften van de *European
Community for Steel and Coal' (Quanjer,1993) en voorspelde waarden voor de
inspiratoire capaciteit (IC) worden berekend uit de voorspelde totale
longcapaciteit (TLC) min de voorspelde functionele residuale capaciteit (FRC).

Statistiek
De kenmerken van de patiënten worden beschreven door het gemiddelde te nemen ±
de standaarddeviatie.
De fietsergometrie met IC-metingen wordt gebruikt als referentie standaard
(gouden standaard) voor het aantonen van dynamische hyperinflatie. Omdat er
geen algemeen geaccepteerde normaalwaarde/afkapwaarde van de IC-afname
(Inspiratoire Capaciteit) voor het aantonen van dynamische hyperinflatie, wordt
in dit onderzoek de reproduceerbaarheidscoëfficiënt van de
IC-metingen in rust gebruikt. Gesteld wordt het volgende: Als de totale afname
in de IC de reproduceerbaarheidscoëfficiënt twee keer overschrijdt, dan is bij
deze patiënt dynamische hyperinflatie aangetoond.
De reproduceerbaarheidscoëfficiënt voor de IC-meting is 5% of 100 ml . De
hoogste en de één-na-hoogste meting mogen dus onderling minder dan 5% of 100ml
van elkaar afwijken. Als de
IC-afname meer dan 10% is van de hoogst gemeten IC in rust, dan is er sprake
van dynamische hyperinflatie. Dit is conform het onderzoek van Lahaije.

De vraagstelling van het onderzoek betreft primair de equivalentievraag van de
bepaling van dynamische hyperinflatie door middel van fietsergometrie (als
gouden standaard) en metronoom gestuurde hyperinflatie (MPH) bij
COPD-patiënten.

Daarom luidt de hypothese: Dynamische hyperinflatie bij patiënten met COPD
bepaald via fietsergometrie verschilt niet van dynamische hyperinflatie bepaald
via metronoom-gestuurde hyperventilatie.

Voor de analyse stellen wij, dat equivalentie tussen beide bepalingen is
aangetoond indien het verschil van de delta-IC (*IC) van beide tests niet meer
dan 10% verschilt.Hierbij wordt gebruik gemaakt van een gepaarde t-test met
een bepaling van het 95% betrouwbaarheidsinterval van het verschil in de
delta-IC van beide diagnostische testen.

Aanvullend wordt een Bland-Altman analyse verricht, ter evaluatie van het
verschil in delta-IC (de maat voor dynamische hyperinflatie) tussen beide
testen over de volle range van de uitslagen, waarbij de mate van
overeenstemming tussen beide tests inzichtelijker gemaakt kan worden.

Tenslotte wordt in het kader van diagnostische accuratesse van de MPH t.o.v. de
fietsergometrie, een ROC-analyse (receiver operator curve) verricht ten
opzichte van de gouden standaard (dynamische hyperinflatie aanwezig bij
delta-IC >10% bij fietsergometrie). Daarbij kan naast bepaling van
sensitiviteit en specificiteit op basis van in gerapporteerde cutoff waarde
worden geëvalueerd of een alternatieve cutoff waarde voor delta-IC bij MPH de
diagnostische accuratesse zou kunnen verbeteren.

a. Berekening omvang onderzoekspopulatie
Hieronder volgt de berekening van het aantal COPD-patiënten dat nodig is voor
een betrouwbare uitspraak in dit onderzoek. Deze berekening is tot stand
gekomen met de gegevens uit het onderzoeksartikel van Lahaije . Hieruit zijn
een aantal aannames gedaan en met deze gegevens is een simulatie uitgevoerd
(5000 Monte Carlo samples van de nul- en alternatieve distributie) , , .

Power gesteld op 80%, significantie niveau (alfa) op 0,05 bij 2 eenzijdige
gepaarde t-tests.
Ten aanzien van de apriori vastgestelde grenswaarden voor equivalentie (met
andere woorden: Welk verschil kun je nog accepteren om vanuit klinisch
perspectief de twee metingen gelijkwaardig te noemen) is gekozen voor een
maximaal verschil van 10% tussen delta-IC van beide tests. Uit het onderzoek
van Lahaije werd voor delta-IC bij COPD de waarde van 2,6 liter (met SD 0,7
liter) gebruikt, waarbij 10% verschil als gestelde grens voor equivalentie, dus
2,85 liter (en 2,35 liter aan onderzijde) oplevert.

Bij de berekening speelt ook de correlatie tussen beide metingen een rol, deze
werd op 0.20 gesteld. Dit is een conservatieve benadering, die recht doet aan
de bestaande mate van onzekerheid.
Voor een correlatie van 0.20 en een geaccepteerde grenswaarde van 10% van het
verschil in delta-IC (waaronder de testuitslagen gelijk worden geacht), wordt
door middel van de genoemde simulatietest een sample size van 110 patiënten die
beide testen moeten ondergaan verkregen.
Vanwege de gestelde conservatieve correlatiecoëfficiënt zal er na 60 patiënten
een interim analyse worden uitgevoerd ter verificatie van de aannames gebruikt
in de sample size berekening.

Deze analyse zal worden uitgevoerd door een onafhankelijk statisticus niet
betrokken bij het onderzoek (vanuit MCL Academie of afd. epidemiologie UMCG).
Statistische analyses worden gedaan met SPSS, version 16.0 (SPSS Chicago, IL,
USA).

n.v.t.