Een gerandomiseerde, dubbelblinde fase-3-studie naar tivantinib (ARQ 197) bij patiënten met diagnostisch-hoog MET inoperabel hepatocellulair carcinoom (HCC) die behandeld zijn met één eerdere systemische therapie.

1. Schriftelijke toestemming verleend vóór het begin van studiespecifieke screeningsprocedures
2. 18 jaar of ouder
3. Histologisch bevestigd, inoperabel HCC (waar een operatie niet geïndiceerd is wegens uitbreiding van de ziekte, comorbiditeiten of andere technische redenen) en dat niet in aanmerking komt voor lokale therapie
4. 'MET Diagnostic-High' weefsel gemeld door het centrale goedgekeurde laboratorium dat gearchiveerde of recente biopsietumormonsters gebruikt (zie laboratoriumhandleiding en paragraaf 6.1 van het protocol voor meer informatie over het prepareren van het weefsel).
5. Onderging minstens gedurende 4 weken een eerdere sorafenib bevattende systemische therapie waarna gedocumenteerde radiografische ziekteprogressie werd ondervonden; of niet in staat om eerder gedurende minstens een minimale periode gekregen therapie te verdragen. Voor deze studie wordt intolerantie voor sorafenib als volgt vastgesteld:
* De patiënt moet gedurende een periode van minstens 28 dagen (ook met tussenpozen) hebben geprobeerd om sorafenib in te nemen
* De patiënt moet gedurende een periode van minstens 14 dagen (ook met tussenpozen) hebben geprobeerd om de dosis sorafenib te verlagen tot <=50% van de volledige dosis en nog steeds een gedocumenteerde toxiciteit >= graad 2 hebben
* Een periode van zelfs minder dan 14 dagen sorafenib is aanvaardbaar in geval van:
i. Ongecontroleerde arteriële hypertensie van graad 3 - 4
ii. Pancreatitis, hartstoornis, encefalopathie die verband houdt met sorafenib
iii. Hand-voetsyndroom >= graad 2 ook bij 50% van de dosis sorafenib
6. Is vóór randomisatie voor de studie gestopt met eerdere systemische behandeling of onderzoeksgeneesmiddel gedurende minstens 2 weken (14 dagen) of gedurende minstens 3 weken voor i.v. geneesmiddelen tegen kanker.
7. Functionele status (PS) volgens ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) <= 1 (bijlage 17.2)
8. Lokale of locoregionale therapie (d.w.z. operatie, bestraling, embolisatie leverslagader, chemo-embolisatie, radiofrequente ablatie, percutane ethanolinjectie of cryoablatie) moet >= 4 weken voor randomisatie zijn voltooid en is toegestaan.
9. Meetbare ziekte volgens RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) versie 1.1. Tumorlaesies die eerder met lokale therapie zijn behandeld, moeten bij radiografische beoordeling een duidelijke dimensionale toename vertonen om te worden geselecteerd als doellaesie(s) bij baseline. Baseline radiografische beoordeling moet binnen 21 dagen voorafgaand aan randomisatie plaatsvinden.
10. Adequate beenmerg-, lever en nierfunctie bij screeningbezoek, gedefinieerd als: plaatjestelling >= 60 × 109/l; hemoglobine >= 9,0 g/dl; absolute neutrofielentelling (ANC) >= 1,5 × 109/l; totale bilirubinewaarde <= 2 mg/dl; alaninetransaminase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) <= 5 × bovengrens van normaal (ULN); serumcreatinine <= 1,5 × ULN; albumine >= 2,8 g/dl; International Normalized Ratio (INR) 0,8 tot ULN of <= 3 voor patiënten die anticoagulantia krijgen zoals coumadine of heparine. Patiënten die therapeutisch geanticoaguleerd zijn, mogen deelnemen op voorwaarde dat er vóór de antistollingstherapie geen aanwijzingen zijn voor een onderliggend stollingsdefect
11. Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet binnen 14 dagen voorafgaand aan de randomisatie een negatieve serumzwangerschapstest zijn uitgevoerd (indien vereist door lokale voorschriften kan deze test vereist zijn binnen 72 uur voor randomisatie)
12. Mannelijke en vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om anticonceptie met dubbele barrière of orale anticonceptie te gebruiken, of tijdens de studie en gedurende 90 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel geslachtsgemeenschap te vermijden
13. Levensverwachting van minimaal 12 weken.

1. >1 eerdere systemische therapie (eerdere MET-remmers/-antilichamen zijn niet toegestaan; experimentele systemische therapie voor inoperabel HCC vóór of na sorafenib telt als een aparte therapie en is niet toegestaan)
2. Child-Pugh B-C-cirrosestatus gebaseerd op klinische bevindingen en laboratoriumresultaten tijdens screeningperiode (zie bijlage 17.4 voor Child-Pugh-classificatie en interpretatie van ascites bij lichamelijk onderzoek en protrombinetijd (PT) / International Normalized Ratio (INR))
3. Eerdere of gelijktijdige kanker die zich onderscheidt van HCC qua primaire locatie of histologie, MET UITZONDERING VAN in situ cervixcarcinoom, behandeld basaalcelcarcinoom en oppervlakkige blaastumoren (Ta, Tis en T1). Curatief behandelde kanker > 3 jaar vóór inclusie is toegestaan.
4. Voorgeschiedenis van congestief hartfalen volgens klasse II tot IV van de classificatie van de New York Heart Association (NYHA) (zie bijlage 17.5) binnen 6 maanden voorafgaand aan toelating tot de studie; actief coronair vaatlijden (CAD); klinisch significante bradycardie of andere ongecontroleerde hartritmestoornissen gedefinieerd als >= graad 3 volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versie 4.03 van het National Cancer Institute (NCI) of ongecontroleerde hypertensie; myocardinfarct binnen 6 maanden voor toelating tot de studie (myocardinfarct > 6 maanden voorafgaand aan toelating tot de studie is toegestaan)
5. Actieve klinisch ernstige infecties gedefinieerd als >= graad 3 volgens NCI CTCAE, versie 4.03
6. Medische, psychologische of sociale aandoeningen, met name indien onstabiel, waaronder drugsmisbruik, die volgens de onderzoeker de veiligheid of studiedeelname van de patiënt, de naleving van het protocol of de evaluatie van de studieresultaten kunnen beïnvloeden
7. Bekende infectie met humaan immunodeficiëntievirus (hiv)
8. Bloed- of albuminetransfusie binnen 5 dagen voorafgaand aan de bloedafname die wordt gebruikt om geschiktheid te bevestigen
9. Gelijktijdige interferontherapie of therapieën voor actieve infectie met het hepatitis-C-virus (HCV)
10. Zwangerschap of borstvoeding
11. Voorgeschiedenis van levertransplantatie
12. Niet in staat om orale medicatie te slikken
13. Klinisch significante maag-darmbloedingen <= 4 weken voorafgaand aan randomisatie