Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, parallel-groep fase 4 studie naar de effecten van 12 weken behandeling met de glucagon-like peptide-1 receptor agonist (GLP-1RA) liraglutide of dipeptidyl peptidase-4 inhibitor (DPP-4i) sitagliptin op het cardiovasculaire stelsel, de nieren en het gastrointestinale systeem.

De huidige gegevens over de werking en bijwerkingen van de glucagon like
peptide 1 receptor agonisten (GLP-1RA) en dipeptidyl petpidase 4 remmers
(DPP-4i) - nieuwe antihyperglycemische middelen - zijn voornamelijk afgeleid
uit grote registratie trials in patiënten met type 2 diabetes mellitus. Deze
internationale, multi-center, randomized controlled trials focussen op
glycemische controle als primaire uitkomstmaat. Echter, in deze fase 3 trials,
en zeker ook tijdens de post-marketing periode, zag men een mogelijke
associatie tussen het gebruik van deze middelen en veranderingen in
cardiovasculaire parameters (verhoogde hartslag), acuut nierfalen en
pancreatitis. De receptoren van GLP-1 zijn aangetoond in de meeste
orgaansystemen van het menselijk lichaam en farmacologische interventies die de
activiteit van GLP-1 verhogen kunnen daarom, naast het gunstige effect wat deze
middelen uitoefenen op de endocriene pancreas, ook andere orgaansystemen
beïnvloeden.
Op dit moment worden er meerdere grote onderzoeken uitgevoerd om de
lange-termijnseffecten van de huidige geregistreerde GLP-1RA en DPP-4i te
onderzoeken. Deze trials moeten meer duidelijkheid geven over de causaliteit
tussen het gebruik van deze middelen en de eerder genoemde bijwerkingen.
Echter, de resultaten van de eerste trial zijn niet beschikbaar voor 2016.
Daarnaast zijn deze grote trials niet gericht op het aantonen van de
onderliggende mechanismen. Op dit moment is er weinig literatuur over de
effecten van deze middelen op het cardiovasculaire systeem, de nieren en het
maag-darmkanaal in mensen, en dus zijn er weinig gegevens over de biologische
processen en onderliggende mechanismen die genoemde bijwerkingen kunnen
verklaren.
Daarom, als onderdeel van het EU-FP7 programma, ondersteunt de EMA een project
(het SAFEGUARD consortium) dat zowel de pharmaco-epidemiologische kanten van
deze potentiële bijwerkingen onderzoekt, alsook de onderliggende mechanismen.
Het huidige onderzoek is onderdeel van het SAFEGUARD werkpakket 6
'mechanistische studies' (met WP-6 leider: prof. M. Diamant).

In dit onderzoek hebben we een overkoepelend doel, namelijk het uitdiepen van
de (mechanismen die onderliggen aan) de effecten van de GLP-1RA en DPP-4i op
het cardiovasculaire, renale en gastrointestinale systeem in patiënten met type
2 diabetes.

Voor de duidelijkheid hebben we de studiedoelstellingen opgedeeld in 3
onderdelen:

Primaire doelstellingen:
Cardiovasculaire deel: het beoordelen van de acute effecten van GLP-1RA en de
lange-termijns effecten van zowel GLP-1RA als DPP-4i op de
hartslagvariabiliteit in rust.
Renale deel: het beoordelen van de acute effecten van GLP-1RA en de
lange-termijns effecten van zowel GLP-1RA als DPP-4i op glomerulaire
filtratiesnelheid.
Gastrointestinale deel: het beoordelen van de lange-termijns effecten van zowel
GLP-1RA als DPP-4i op fecale elastase-1.

Secundaire doelstellingen:
Cardiovasculaire deel: het meten van de acute effecten van GLP-1RA en de
lange-termijns effecten van zowel GLP-1RA als DPP-4i op bloeddruk, hartslag,
hemodynamische variabelen, functie van het cardiale autonome zenuwstelsel,
microvasculaire functie, arteriële stijfheid, plasma lipiden spectrum,
glycemische variabelen (alle voorstaande variabelen zullen worden onderzocht in
een nuchtere en postprandiale staat), lichaamsantropometrie en hoeveelheid
lichaamsvet.
Renale deel: het meten van de acute effecten van GLP-1RA en de lange-termijns
effecten van zowel GLP-1RA als DPP-4i op renale plasma doorstroming, renale
tubulaire functie en markers voor nierschade.
Gastrointestinale deel: het meten van de acute effecten van GLP-1RA op de
exocriene pancreasfunctie, en het meten van de lange-termijns effecten van
zowel GLP-1RA als DPP-4i op verschillende aspecten van de functie/structuur van
de exocriene pancreas, plasma pancreasenzymen, galblaas motiliteit,
leverenzymen, leverfunctie, leververvetting en maagontledigingssnelheid.

Exploratieve doelstellingen:
Het exploreren van de lange-termijns effecten van zowel GLP-1RA als DPP-4i op
verschillende relevante biomarkers.

Voorafgaand aan het onderzoek zal een pilot-studie worden uitgevoerd. Het doel
hiervan is het testen van de onderzoeksmethoden en de haalbaarheid van de
testdagen. Verder zal een non-invasieve methode van het meten van de
nierdoorbloeding worden gevalideerd (de 'contrast-enhanced ultrasonography').
Ook zal het effect van inhibitie van nitraatoxide synthase i.c.m. exenatide op
de renale hemodynamiek (GFR en ERPF) worden geëvalueerd.

Een dubbelblind, gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd, 3-armige parallel groep
onderzoek om de effecten van 12 weken behandeling met de GLP-1RA liraglutide of
de DPP-4i sitaglitpine of de bijbehorende placebo's op de functie van het
cardiovasculaire, renale en gastrointestinale systeem te beoordelen in 60
patiënten met type 2 diabetes mellitus. Op de eerste testdag voor het
vaststellen van de uitgangswaarden voor de lange-termijn interventie, zal een
substudie worden uitgevoerd waarin de acute effecten van GLP-1RA worden
beoordeeld op het cardiovasculaire en renale systeem (een dubbelblind,
gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd, 2-armige parallel groep interventie met
infusie van de GLP-1RA exenatide of placebo). In een groep van 12 patiënten
wordt een acute MRI studie gedaan (dubbelblind, gerandomiseerd,
placebo-gecontroleerd, cross-over met infusie van de GLP-1RA exenatide of
placebo) tijdens de baseline dagen van de hoofdstudie.

Cardiovasculaire parameters worden beoordeeld door gebruik te maken van een
oscillometrisch bloeddruk apparaat (Dinamap®; systolisch, diastolisch,
gemiddelde bloeddruk, hartslag), een continu registrerende slag-tot-slag
hemodynamische monitor (NexFin®; bloeddruk aan de vinger (systolisch,
diastolisch en gemiddeld), hartslag, slagvolume, cardiac
output/-index/-contractiliteit, systemische vasculaire weerstand,
hartslagvariabiliteit in rust, functie van het cardiale autonome
zenuwstelsel/baroreceptor reflex gevoeligheid), capillaire videomicroscopie en
Laser Doppler (microvasculaire functie) en applanatie tonometrie (SphygmoCor®;
arteriële stijfheid). Bloed zal worden geanalyseerd op plasma lipiden
(triglyceriden, totaal-, HDL- en LDL-cholesterol), glycemische variabelen
(glucose, HbA1c) en cardiovasculaire biomarkers (hsCRP, NT-proBNP). De
lichaamsantropometrie (gewicht, lengte, body-mass index (BMI) en middelomtrek)
en bio-impedantie analyse (hoeveelheid lichaamsvet) zullen worden gemeten.
Renale parameters zullen worden beoordeeld door de gouden standaard 'inuline en
para-aminohippozuur (PAH) klarings methode,' om respectievelijk de glomerulaire
filtratie snelheid (GFR) en effectieve renale plasma doorstrooming (ERPF) te
meten. De fractionele excretie van natrium en ureum zullen gemeten worden als
maat voor tubulaire functie, en de urine albumine/creatinine-ratio, NGAL en
KIM-1 zullen gebruikt worden als markers voor nierschade. Gastrointestinale
parameters omvatten de meting van exocriene pancreasfunctie middels
gevalideerde laboratoriumtechnieken voor (activiteit van) exocriene enzymen,
zoals fecale elastase-1 en plasma lipase/amylase, maar ook middels de 13C-Mixed
triglyceriden ademtest en secretine-gestimuleerde Magnetic Resonance
CholangioPancreatography (sMRCP). MRI en 1H-MRS zullen worden gebruikt om de
structuur van pancreas en lever en de hoeveelheid vet in de lever te meten. Met
abdominale echografie zal de galblaasmotiliteit beoordeeld worden. Leverenzymen
(ASAT, ALAT, GGT, AF) en lever functie (plasma albumine) zullen worden gemeten
in plasma en de paracetamol opnametest zal worden gebruikt om de
maagontledigingssnelheid te beoordelen.
Deze testen zullen worden verdeeld over meerdere dagdelen, zowel vóór als ná de
12 weken durende interventie.

Voorafgaande aan het onderzoek zullen we een pilot studie uitvoeren om 4
technieken op te zetten in het VU medisch centrum (de inuline/PAH-klaring, de
13C-mixed triglyceriden ademtest, sMRCP en de echografie voor de
galblaaslediging). Gezonde jonge mannen ondergaan dezelfde testdagen als in het
hoofdonderzoek, waarbij ook de acute infusie studie zal worden uitgevoerd.
Tevens zal de 'contrast enhanced ultrasound' worden toegepast tijdens de
nier-testdagen om deze te valideren. Een extra testdag die niet voorkomt in het
hoofdonderzoek zal worden toegevoegd waarin de interactie tussen de acute
infusie met exenatide en de NOS-inhibitor L-NMMA wordt onderzocht. De
langetermijnsinterventie zal echter niet worden gedaan in de pilot-studie.

Deelnemers worden gerandomiseerd tot een van de volgende behandel-armen: Behandel-arm 1: liraglutide 1.8mg s.c. eenmaal daags + sitagliptin placebo Behandel-arm 2: sitagliptin 100mg oraal eenmaal daags + liraglutide placebo Behandel-arm 3: liraglutide placebo + sitagliptin placebo Gedurende de eerste dag van de baseline testdagen zal een infuus met exenatide of placebo worden gegeven. Deelnemers van de Acute MRI substudie (12 vrijwilligers van de hoofdstudie) zullen tevens een MRI scan ondergaan met placebo en exenatide. Deelnemers van de pilotstudie zullen niet worden gerandomiseerd voor de lange-termijn interventie, maar ondergaan wel de acute interventie met exenatide. Op een extra testdag zullen zowel exenatide als L-NMMA worden gegeven.

We zien goed in dat het huidige onderzoek een mogelijke belasting is voor de
deelnemers. Deelnemers in de pilotstudie komen 5 keer naar het VUmc, verspreid
over 2 weken. Deelnemers aan het hoofdonderzoek moet in totaal 9 keer komen
(deelnemers van de substudie totaal 11x), verspreid over 17 weken. De totale
duur per bezoek varieert van een half uur tot (eenmalig) 10 uur. In totaal zal
492.5 mL bloed worden afgenomen in het hoofdonderzoek en 404.5 mL in de
pilotstudie. Sommige testen kunnen worden beschouwd als belastend (zoals het
nierprotocol, de MRI-scans en het verzamelen van fecesporties). Echter, binnen
het diabetescentrum hebben we veel ervaring met gelijkwaardige mechanistische
studies in patiënten met T2DM. Hierdoor hebben we verschillende manieren
opgebouwd om het de patiënten zo prettig mogelijk te maken, zoals bijvoorbeeld
heldere en herhaalde uitleg, frequente contacten en geïntensiveerde (diabetes)
zorg. Gedurende de testdagen geven we maaltijden en kunnen de deelnemers lezen
of TV/DVD's kijken waar mogelijk.
De studie testen kunnen als veilig worden beschouwd. Er wordt geen straling
gebruikt, en er zijn geen invasieve procedures (behoudens het plaatsen van
intraveneuze canules). Gedurende de testdagen worden diagnostische middelen
toegediend. Inuline, para-aminohippozuur en 13C-MTG zijn inert, en hebben geen
bijwerkingen. Bijwerkingen zijn extreem zeldzaam bij paracetamol. Secretine kan
voorbijgaande misselijkheid en buikkramp veroorzaken.
Alle onderzoeksmedicatie dat in dit onderzoek wordt gebruikt is door de EMA
goedgekeurd en wordt als veilig gezien. Exenatide en liraglutide kunnen milde
en voorbijgaande misselijkheid en braken geven. Sitagliptine kan een beeld
geven van neusverkoudheid. Deze middelen zijn in eerdere trials in het VUmc
gebruikt en er is uitgebreide ervaring. Zoals in alle interventie trials met
medicatie zullen de patiënten uitgebreid worden gemonitored bijwerkingen, zowel
via telefonische afspraken als via follow-up visits (een, twee en zes weken na
de start van de medicatie). Daarnaast zijn de arts-onderzoekers te alle tijden
beschikbaar voor vragen e.d.