Het vergelijken van vroege mitralisklep reparatie en watchful waiting.
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Hartklepaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het primaire eindpunt zal berekend worden als 'time to first event'. Het
primaire eindpunt van de studie is een samengesteld eindpunt bestaande uit:
- cardiovasculaire mortaliteit
- congestief hartfalen*
- hospitalisatie in het kader van niet-fatale cardiovasculaire gebeurtenissen
(gedefinieerd als: stroke/cerebrovasculair accident (CVA), atriumfibrilleren*
(permanent of leidend tot hospitalisatie) en/of reoperatie na electieve
mitralisklepreparatie.
* het optreden van:
- congestief hartfalen of atriumfibrilleren in de watchful waiting arm,
resulterend in een klasse I of IIa indicatie voor electieve MV chirurgie en
- post-operatief congestief hartfalen of atriumfibrilleren of reoperatie binnen
30 dagen na electieve MV chirurgie (zeer waarschijnlijk gerelateerd aan MV
chirurgie en niet direct levensbedreigend)
zal niet meegeteld worden als een eindpunt.
Dood is cardiovasculaire mortaliteit, tenzij er bewijs is voor een andere
doodsoorzaak.
Congestief hartfalen is een klinische diagnose van hartfalen en/of dient
noodzakelijk behandeld te worden met diuretica medicatie.
Volgens de World Health Organisation (WHO) definitie kunnen we stroke
definiëren als: 'snelle ontwikkeling van klinische symptomen van een focale (of
globale) verstoring van de cerebrale functie, met symptomen die aanhouden voor
24 uur of langer of leidend tot de dood, zonder de waarschijnlijkheid van een
andere dan vasculaire oorzaak.
Permanent atriumfibrilleren (AF) is gedefinieerd als: AF aanwezig voor >24 uur.
Secundaire uitkomstmaten
- 'Hoofd' secundaire uitkomsten zijn de eindpunten van de afzonderlijke
componenten van het samengestelde primaire eindpunt:
cardiovasculaire mortaliteit, congestief hartfalen, hospitalisatie in het kader
van niet-fatale cardiovasculaire gebeurtenissen, verdeeld in de eindpunten:
stroke/cerebrovasculair accident (CVA), atriumfibrilleren (permanent of leidend
tot hospitalisatie) en/of reoperatie na electieve mitralisklepreparatie.
- 'Exploratieve' secundaire uitkomsten omvatten gegevens over de uitkomst van
de afzonderlijke componenten:
incidentie van all-cause mortaliteit, incidentie van myocardinfarct, incidentie
van pacemaker-implantatie, incidentie van transient ischemische attack (TIA),
incidentie van pulmonale embolie, totale directe en indirecte kosten,
kosteneffectiviteit, kwaliteit van leven, echocardiografische parameters,
parameters bij inspanningstesten, CMR parameters, paroxysmaal AF (AF aanwezig
voor <24 uur) en bloed BNP waardes.
Myocardinfarct is gedefineerd als angina pectoris met een stijging van
biomarkers (troponine) en ECG veranderingen. Voor de definitie van TIA dienen
symptomen bepaald te worden door de neuroloog en bevestigd te worden middels
beeldvorming.
Aanvullend wordt gekeken naar het aantal complicaties in de chirurgische groep
(zoals re-operatie vanwege een bloeding, pneumonie, resterend of recidiverende
mitralisklepinsufficiëntie) en het aantal uitgevoerde operaties in de watchful
waiting groep.
Achtergrond van het onderzoek
Asymptomatische patiënten met een ernstige, organische
mitralisklepinsufficiëntie en daarbij een behouden linker ventrikel functie
zijn een klinische uitdaging, aangezien wetenschappelijke onderbouwing voor de
meest aan te bevelen behandeling ontbreekt. Dit is zichtbaar in de huidige
richtlijnen: de Europese richtlijnen pleiten meer voor een conservatieve
strategie (*watchful waiting* genaamd) met daarin jaarlijks een echocardiogram,
waar de Amerikaanse richtlijnen hun voorkeur uitspreken voor vroegtijdig
opereren met als doel het reconstrueren van de mitralisklep middels een
mitralisklep reparatie (dit in tegenstelling tot mitralisklep vervanging). Op
deze manier wordt gepoogd toekomstige linker ventrikel dysfunctie en klachten
te voorkomen.
Uit enkele niet-gerandomiseerde trials blijkt voegtijdige chirurgie een
gunstige uitkomst te geven. Anderzijds zijn er niet-gerandomiseerde trials die
een conservatieve strategie (watchful waiting) beschrijven als een veilig toe
te passen behandeling en waarvoor bewezen is dat de perioperatieve uitkomst
goed is indien de follow-up van patiënten nauwkeurig wordt uitgevoerd.
Aangezien niet-gerandomiseerd onderzoek enkele nadelen heeft, is een
gerandomiseerde trial voor de vergelijking van deze twee besproken
behandelstrategieën zeer essentieel.
Doel van het onderzoek
Het vergelijken van vroege mitralisklep reparatie en watchful waiting.
Onderzoeksopzet
Multicenter, prospectieve, gerandomiseerde trial.
Na informed consent worden patiënten random ingedeeld in ofwel: 1) watchful
waiting, ofwel 2) vroegtijdige mitralisklep reparatie.
Op baseline wordt, net als gebruikelijk is in de dagelijkse kliniek, bij
patiënten een echocardiogram, holter registratie, inspanningstest (VO2 max) en
routine labonderzoek (zoals BNP bepaling) uigevoerd. Verder wordt een CMR
onderzoek gedaan en zal een kwaliteit van leven-formulier (QOL-formulier)
worden ingevuld. Middels echocardiografisch en CMR core-lab reading worden de
ernst van de mitralisklepinsufficiëntie en de functie van de linker ventrikel
bepaald.
In beide groepen zal een klinische follow-up van minimaal 5 jaar plaatsvinden,
overeenkomstig met de klinische praktijk zoals deze door de ESC richtlijnen
geadviseerd wordt. Naast reguliere controles en onderzoeken bij de eigen
behandelend cardioloog (standaardzorg) zal op 1 jaar (+/- 3 weken), 3 jaar (+/-
3 weken) en 5 jaar (+/- 3 weken) een extra studiegerelateerd bezoek in een van
de studiecentra gepland worden. Tijdens dit follow-up onderzoek wordt een
echocardiogram, holter registratie, inspanningstest en labonderzoek uitgevoerd.
Ook wordt patiënten gevraagd wederom een QOL-formulier in te vullen. Na 5 jaar
(+/- 3 weken) vindt verder nog een herhaling van het echocardiografisch en CMR
onderzoek plaats, gevolgd door core-lab reading.
Elke 6 maanden (+/- 3 weken) zullen patiënten daarnaast opgebeld worden voor
een telefonisch consult. Nog 5x extra zal verder een vragenlijst per post
worden opgestuurd naar de patiënten.
Extra informatie zal indien nodig nog door de onderzoekers opgevraagd kunnen
worden bij de verwijzende centra.
Onderzoeksproduct en/of interventie
De interventie zal vroege mitralisklep reparatie zijn vergeleken met een 'watchful waiting' behandelstrategie.
Inschatting van belasting en risico
Alle patiënten zullen worden behandeld volgens de huidige ESC richtlijnen. Dit
heeft als gevolg dat het toegenomen peri-operatieve risico wordt afgewogen
tegen een bekende uitkomst. Deelname aan deze trial houdt in dat patiënten door
randomisatie in de vroegtijdige profylactische operatie groep (mitralisklep
reparatie) terecht komen, of in de conservatieve behandelingsgroep (watchful
waiting) en in het laatste geval indien noodzakelijk chirurgisch behandeld
zullen worden. Van belang is dat patiënten in de chirurgie groep door de
mitralisklepreparatie blootgesteld zullen worden aan een mortaliteitsrisico van
0-2.8% op 30 dagen na de mitralisklepreparatie. Het hartteam zal vooraf
patiënten met een hoger risico excluderen. Patiënten in de conservatieve
behandelingsgroep zullen blootgesteld worden aan het risico op verslechtering
van de linker ventrikel waarde, het risico op een uiteindelijk minder goed te
opereren klep en/of een toegenomen operatierisico. Op dit moment zijn er over
deze risico's geen data beschikbaar in de literatuur.
Follow-up van deelnemende patiënten is gelijk aan de dagelijkse klinische
praktijk en omvat zodoende echocardiografisch onderzoek, laboratoriumtesten,
holter monitoring en een inspanningstest. Zeldzame maar ernstige complicaties
tijdens een inspanningstest is in 1 op de 10.000 patiënten gedocumenteerd. Dit
aantal kan eenvoudig verminderd worden door vooraf een rust ECG af te nemen en
nauwkeurig de medische voorgeschiedenis en risicofactoren te bestuderen. Naast
de gebruikelijke onderzoeken zal voor de Dutch AMR trial een follow-up bezoek
gepland worden in een van de studiecentra op 12 maanden (+/- 3 weken), 36
maanden (+/- 3 weken) en 60 maanden (+/- 3 weken). Tijdens deze controles zal
tevens echocardiografisch onderzoek plaatsvinden, een holter registratie,
inspanningstest, core lab reading en wordt daarnaast de patiënt gevraagd een
kwaliteit van leven-formulier (QOL formulier) in te vullen. Aanvullende
diagnostische testen omvatten bloedonderzoek, hetgeen uitgevoerd wordt middels
een venapunctie en een CMR onderzoek met contrast op baseline en na 5 jaar (+/-
3 weken) follow-up, hetgeen niet meer complicaties geeft dan de ballast van een
magnetisch veld en een risico van <1% op (milde) complicaties na contrast
toediening. CMR onderzoek met contrast is verder gecontraïndiceerd in patiënten
met een matige tot ernstige nierfunctie stoornis (eGFR minder dan 30 mL/min) en
zal zodoende dan ook niet bij deze studiepatiënten plaatsvinden. Tevens wordt
geen CMR onderzoek uitgevoerd in patiënten met metalen implantaten,
claustrofobie of zwangeren. Deze patiënten kunnen echter wel blijven deelnemen
aan de Dutch AMR studie.
Naar aanleiding van bovenstaande kan geconcludeerd worden dat het Dutch AMR
programma voor de deelnemende patiënt een matig verhoogd risico oplevert.
Algemeen / deelnemers
Heidelberglaan 100
Utrecht 3584 CX
NL
Wetenschappers
Heidelberglaan 100
Utrecht 3584 CX
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
- 18-75 jaar.
- Asymptomatische patiënten. 'Asymptomatisch' is gedefinieerd als de afwezigheid van subjectieve beperkingen bij inspanning of klachten die geuit worden door de patiënt en bevestigd worden door de behandelend cardioloog.
- Ernstige, organische mitralisklepinsufficiëntie. 'Ernstge organische mitralisklepinsufficiëntie' is gedefinieerd als niet-ischemische mitraliskleplekkage met een organische oorzaak (intrinsieke kleplesie) zoals bepaald bij echocardiografisch core-lab reading en gebaseerd op de criteria van de ESC richtlijnen voor de definitie van ernstige mitralisklepinsufficiëntie. Als praktische overweging kunnen verwijzende cardiologen gebruik maken van een op de ESC gebaseerde index die eerder in ons core-lab gevalideerd is (Jansen et al, Practical echocardiographic semi-quantitative scoring system to determine severity of mitral regurgitation. Abstract presentatie op ESC EUROECHO Congress 2011 en Voorjaarscongres 2012 Nederlandse Vereniging voor Cardiologie).
- Behouden linker ventrikel functie. *Behouden linker ventrikel functie* is gedefinieerd als een linker ventrikel ejectie fractie van >60% en een linker ventrikel eind-systolische dimensie van <45 mm.
- De kans op reparatie van de mitralisklep dient meer dan 90% te zijn, vastgesteld door een
lokaal hart team bestaande uit een cardioloog en een cardiothoracaal chirurg.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
- Pulmonale hypertensie (>50 mmHg in rust).
- Atriumfibrilleren, dan wel op een 12-lead ECG of holter-monitoring.
- Lichamelijke ongeschiktheid om chirurgie te ondergaan, hetgeen wordt bepaald door het hart
team.
- Andere levensbedreigende morbiditeit.
- Op voorhand een hoger te verwachten chirurgisch risico volgens het hart team.
- Patiënten met een matige tot ernstige nieraandoening (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) van minder dan 30 mL/min).
- Flail leaflet met daarbij een linker ventrikel eind systolische diameter (LVESD) van >=40 mm
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CCMO | NL39851.041.12 |