Fase Ib/II studie die veiligheid en effectiviteit van de combinatie van ipilimumab met radiofrequente ablatie (RFA) in patienten met irresectabele levermetastases van oogmelanoom (SECIRA-UM)

Oogmelanoom is een zeldzame maligniteit (0,6 tot 0,7 gevallen/100.000/jaar)
met, in het geval van een gemetastaseerd stadium, een slechte prognose voor de
respons op de behandeling en overleving. Het heeft een opmerkelijk hematogeen
uitzaaiingspatroon, meestal naar de lever (60%) en de longen (25%). Tussen 1980
en 2008 werden slechts 28 fase I-II studies uitgevoerd bij
oogmelanoompatiënten, geen van hen zagen overtuigende verbeteringen van de
totale overleving. De huidige aanpak met chemoembolisatie, met op cisplatine
gebaseerde kuren, of intrahepatische slagaderlijke toediening van fotemustin,
resulteerde in een respons tot 40% zonder verlenging van de totale overleving
na 12 maanden. In 2 fase III-studies is aangetoond dat ipilimumab de totale
overleving van melanoom verbeterd, en het lijkt ook invloed te hebben op
oogmelanoom. Op basis van pre-klinische gegevens en de waargenomen activiteit
van ipilimumab als monotherapie bij oogmelanoom, zal deze studie de veiligheid
en werkzaamheid van een combinatie van RFA en ipilimumab bij
oogmelanoompatiënten met inoperabele
levermetastasen testen.

Het evalueren van de veiligheid en werkzaamheid van de combinatie van RFA en
ipilimumab bij patiënten met inoperabel, pathologisch bevestigd levermetastasen
van het oogmelanoom.

Dit is een open-label, niet-gerandomiseerd, single center, fase
Ib/II-onderzoek, die de werkzaamheid (bepaald met RECIST 1.1) en de veiligheid
van de combinatie van RFA en ipilimumab onderzoekt bij patiënten met ten minste
twee inoperabele levermetastasen van het oogmelanoom als eerste lijn
systemische behandeling. In totaal worden maximaal 44 patienten geincludeerd.
Het begint met een dosisescalatie afhankelijk van toxiciteit per 3 patienten in
cohorten. Allereerst wordt 0,3 mg/kg ipilimumab toegediend, tweede cohort 3
mg/kg en het derde cohort 10 mg/kg. Daarna worden er nog tot 38 patienten
behandeld met de optimale dosering.

De patiënt zal radiofrequente ablatie op een levermetastase ondergaan, en er wordt een biopt genomen van een levermetastase. Vervolgens krijgt de patiënt vier ipilimumabkuren. Ook worden er biopten genomen na de 4 kuren ipilimumab.

Resultaten van de twee fase 3-studies laten zien dat Ipilimumab in
gemetastaseerd melanoom effectief is en de 2-jaars overleving verbetert van
23,5% (eenmalige behandeling) naar 28,5% (in combinatie met DTIC).
Geen van de 28 fase-I-II-studies die in oogmelanoompatiënten uitgevoerd waren
tussen 1980 en 2008 toonde verbeteringen van OS. De huidige aanpak met
chemo-embolisatie, met op cisplatine gebaseerde kuren of intrahepatische
slagader toediening van fotemustin, resulteerde in lokale respons tot 40%
zonder enige systemische reactie, noch het verbeteren van de OS.
Daarom moet worden geconcludeerd dat er geen standaardtherapie voor stadium IV
oogmelanoompatiënten beschikbaar is.
Aanzienlijke reducties in totale tumorlast, inclusief uitzaaiingen in de huid,
long-, en/of andere viscerale sites, werden gezien na behandeling met
ipilimumab van niet-oculair melanoom. Meer dan de helft van de responsen werden
gezien bij patiënten met een geënsceneerde M1B of M1C gevorderd melanoom, die
het meest resistent is tegen geregistreerde behandelingen.
In een extended access programma met ipilimumab is maar weinig ervaring
opgedaan voor wat betreft de invloed van ipilimumab bij oogmelanoom. Er zijn
alleen preklinische gegevens beschikbaar waaruit de synergie blijkt tussen
ipilimumab en de RFA-behandeling
(zie paragraaf 1.2 van het protocol).
Behandeling met ipilimumab heeft karakteristieke orgaanspecifieke inflammatoire
irAEs laten zien, meestal tijdens de inductiebehandeling. IrAEs waren over het
algemeen binnen enkele dagen tot weken na de beëindiging van de therapie
opgelost of konden worden behandeld met corticosteroïden of andere
anti-inflammatoire middelen, afhankelijk van de ernst. De opgedane klinische
ervaring resulteerde in gedetailleerde algoritmen voor de behandeling van de
bijwerkingen. Vooral wanneer irAEs vroeg worden herkend en de patienten
bijtijds kunnen worden behandeld, kan dit het risico op ernstigere
complicaties, zoals GI perforatie / colectomie of leverfalen, minimaliseren.
Percutane RFA van metastasen kan worden beschouwd als een veilige procedure met
een sterftecijfer varierend van 0 -0,3% en het voorkomen van ernstige
complicaties variërend 0,9-4,6%.
RFA van een levermetastase zou kunnen leiden tot een ontstekingsreactie in de
lever, wat leidt tot een hogere kans op ipilimumabgeïnduceerde
auto-immuun-hepatitis, in vergelijking met ipilimumab als monotherapie.
Graad 3 of 4 hepatitis werd niet waargenomen in fase II- en III-studies met
ipilimumab 3mg/kg als monotherapie, maar wel in combinatie met GP100 vaccinatie
of DTIC chemotherapie, bij 0,3-1,2% van de patienten. Deze irAE is daarom
gedefinieerd als een belangrijke DLT, en wordt het meegenomen in de vroege
analyse van de studie, waarbji het als stopregel ingesteld is.
Gezien de behoefte voor een behandeling voor oogmelanoom, en de waargenomen
systemische respons op ipilimumab in het expanded access programma, is de
algehele risico-batenverhouding voor oogmelanoompatiënten die volgens dit
protocol behandeld zullen worden, daarom op zijn minst vergelijkbaar of zelfs
beter dan andere best supportive care opties.