PANFIRE - Pilot-studie: Niet-thermische ablatie met Irreversibele Electroporatie (IRE) voor de behandeling van lokaal uitgebreid pancreascarcinoom - een fase I klinische studie

In 2006 werden in Nederland ongeveer 1750 nieuwe patiënten met een
pancreascarcinoom gediagnosticeerd. De incidentie is leeftijdsafhankelijk en
varieert van 0,5 - 3,6 per 100.000 voor personen jonger dan 50 jaar tot 55,9 -
89,2 per 100.000 voor personen ouder dan 75 jaar.
Zonder therapie is de mediane overleving na diagnose 4 tot 6 maanden. Indien er
een in opzet curatieve resectie verricht kan worden, is de 5-jaars overleving
10 à 20%. Het percentage patiënten dat bij presentatie in aanmerking komt voor
een resectie met curatieve intentie is met 20% echter laag. Ongeveer 40% van de
patiënten presenteert zich reeds met metastasen op afstand en de overige 40%
heeft lokaal irresectabel pancreascarcinoom (door ingroei in en rondom de grote
vaten). Voor patiënten met metastasen of met lokaal irresectabele tumoren is op
dit moment alleen palliatieve behandeling mogelijk in de vorm van radio en/of
chemotherapie. De patiënten hebben vaak biliaire en gastro-intestinale
obstructieklachten, maar ook pijnklachten. Andere palliatieve
behandelmogelijkheden kunnen variëren van een bypass-operatie of endoscopische
drainage tot pijnblokkade, medicamenteuze pijnbehandeling en voedingsadviezen.
Chemo- en radiotherapie leiden tot beperkte overlevingswinst en beperkte
verbetering van kwaliteit van leven.

In de afgelopen jaren zijn verschillende niet-chirurgische, lokale
behandelmethoden ontwikkeld voor de behandeling van irresectabele tumoren in
verschillende organen zoals cryoablatie, en warmte-genererende methoden zoals
radiofrequente ablatie (RFA), high intensity focused ultrasound (HIFU),
laserablatie en microwave ablatie (MWA). In onder andere de lever en de nier
zijn deze behandelingen zeer succesvol gebleken. In de pancreas zou lokale
tumorreductie kunnen leiden tot betere palliatie en betere kwaliteit van leven
en mogelijk verlenging van het leven. Echter, het gebruik van thermische
ablatie in de pancreas wordt bemoeilijkt door de hoge risico*s vanwege de
kwetsbaarheid van het orgaan. Denaturatie van eiwitten door de warmte leidt tot
disruptie van het stroma, wat kan leiden tot pancreatitis en beschadiging van
de galwegen en de vaten. Om de vaten niet te beschadigen is het niet mogelijk
om de tumor in zijn geheel te ableren. Daarnaast leidt het *heat-sink effect*
tot een onvolledige ablatie, omdat tumorcellen rondom of vlakbij grote vaten
onvoldoende worden verhit omdat het stromende bloed de hitte wegvoert.

Om het hoge percentage patiënten met irresectabel pancreascarcinoom zonder
metastasen (stadium III) beter te kunnen behandelen, wordt verder gezocht naar
lokale behandelmethoden.
Irreversibele electroporatie (IRE) is een ablatietechniek die gebruik maakt van
de elektrische gradiënt van de celmembraan. Door de toediening van meerdere,
zeer korte elektrische pulsen, ontstaat een destabiliserende
membraanpotentiaal. Hierdoor ontstaan 'nano-poriën' in de celmembraan en
verliest de cel haar homeostatische eigenschappen, wat leidt tot
geprogrammeerde celdood (apoptose). Tumorcellen worden zo vernietigd, terwijl
het tussen- en omliggende (relatief celarme) bindweefsel intact blijft. Recente
resultaten uit dierenonderzoek laten een scherpe demarcatielijn zien tussen
behandeld en onbehandeld weefsel, met preservatie van het * celarme *
bindweefsel, galwegen en de bloedvaten in het behandelde weefsel. Dit is in
tegenstelling tot thermische behandelmethoden. Bovendien, omdat IRE berust op
elektrische energie en niet op warmte-energie, wordt de effectiviteit niet
belemmerd door het *heat-sink effect*. Dit zou behandeling van een tumor rondom
grote vaten meer effectief maken. Daarnaast zijn er aanwijzingen dat IRE een
cellulaire immuunreactie opwekt in de drainerende lymfklieren. Dit zou kunnen
leiden tot de destructie van micro-metastasen in de aangedane lymfklieren en
elders in het lichaam, waardoor overleving zou kunnen toenemen.

Met deze karakteristieke eigenschappen heeft IRE de potentie om een succesvolle
beeldgestuurde ablatiemethode te worden voor solide tumoren, met name voor
tumoren in of rondom grote bloedvaten en kwetsbare structuren, zoals de
pancreas. Vroege resultaten van IRE bij pancreascarcinoom zijn veelbelovend,
waarbij weinig complicaties, adequate symptoombestrijding en lokale controle en
zelfs een toename in overleving worden gerapporteerd.

In deze pilot-studie onderzoeken we de veiligheid, feasibility en effectiviteit
van IRE in lokaal irresectabel pancreascarcinoom. Wij verwachten dat IRE in de
pancreas een veilige methode is waarbij weinig complicaties zullen optreden.
Daarnaast verwachten wij dat de behandeling tot goede lokale tumorcontrole en
adequate symptoombestrijding zal leiden. Doel van de studie is om kwaliteit van
leven te verbeteren ten opzichte van standaardbehandeling (radio- en/of
chemotherapie). De immunologische respons die optreedt na IRE zal eveneens
onderzocht worden. Daarnaast wordt onderzocht wat de invloed is van de
behandeling op de exocriene pancreasfunctie en de dunnedarmabsorptiefunctie,
wat van belang is om goede voedingssupplementen en ander advies tav voeding te
geven.

Multicenter pilot-studie

Criteria voor lokale irresectabiliteit worden gebaseerd op de richtlijnen van het National Comprehensive Cancer Network. Voor elke patiënt worden deze criteria beoordeeld in consensus door een multidisciplinair team. Een contrast-CT van thorax en abdomen zal worden vervaardigd om metastasen uit te sluiten. Tevens wordt een MRI van de pancreas gemaakt. Baseline tumormarker CA 19-9 wordt gemeten en om de cellulaire immuunreactie te onderzoeken wordt van tevoren extra bloed afgenomen. Om kwaliteit van leven te onderzoeken wordt een vragenlijst afgenomen. De proefpersonen ondergaan percutane CT-geleide IRE. Na correcte plaatsing van de electroden, vindt tumorablatie plaats met de NanoKnife volgens protocol met ECG-synchronisatie. Epileptiforme activiteit zal worden onderzocht met twee EEG-plakkers temporaal geplaatst. Een dag na de procedure worden pancreas- en leverenzymen bepaald en wordt een MRI vervaardigd om de beeldvorming na de ablatie te bestuderen. Na twee weken wordt opnieuw een MRI en een CT gemaakt en wordt bloed afgenomen om de immuunrespons te onderzoeken. De follow-up bestaat uit regelmatig lichamelijk onderzoek door de behandelend arts, beeldvorming middels CT en MRI, CA 19-9 en het invullen van vragenlijsten om het effect van de behandeling op de kwaliteit van leven te onderzoeken. Daarnaast wordt voor en na de behandeling de exocriene pancreasfunctie en darmabsorptiecapaciteit onderzocht d.m.v. faecesonderzoek en bloedonderzoek en wordt het rustmetabolisme en het lichaamsvetpercentage gemeten.

Preklinische en klinische studies naar IRE tonen een laag risicoprofiel voor
de lokale behandeling van tumoren in vergelijking tot andere lokale
ablatiemethoden, in specifieke gevallen. IRE is mogelijk een geschikte techniek
om tumoren nabij kwetsbare structuren te behandelen, hetgeen het geval is bij
lokaal irresectabel pancreascarcinoom (LAPC). Echter, het aantal patiënten dat
tot op heden IRE hebben ondergaan (zowel in de pancreas als in andere organen).
Daarom zijn er meer prospectieve studies nodig om de veiligheid, werkzaamheid,
effectiviteit in mogelijke voordelen van deze techniek te onderzoeken.
Patiënten met lokaal irresectabel pancreascarcinoom hebben een slechte
prognose, met een korte levensverwachting. Zij ontwikkelen vaak ernstige
complicaties door lokale tumoringroei en door het ontstaan van metastasen.
Radio- en chenotherapie zorgen slechts voor een beperkte levenswinst.
Behandeling met de NanoKnife is mogelijk de enige potentiëel succesvolle
methode voor (lokale) symptoombestrijding door het bereiken van lokale
tumorcontrole. De eerste studieresultaten waarin IRE is toegepast op patiënten
met LAPC zijn veelbelovend. In een trial waar open IRE plaatsvond bij 54
patiënten (naast radiochemotherapie), werden de resultaten vergeleken met een
controlegroep die standaard (radio)chemotherapie kreeg. De auteurs toonden aan
dat ook in de controlegroep na 4 maanden inductiechemotherapie, sprake is van
significante morbiditeit, in sommige gevallen zelfs in ernstiger mate dan bij
de chirurgische patiënten. De onderzoekers stellen dat de rationale dat
patiënten met LAPC chirurgische of interventieradiologische interventie wordt
bespaard, onbewezen is en dat dit steeds opnieuw beoordeeld moet worden, ook
na de initiële diagnose.
In deze studie bieden we patiënten met LAPC een experimentele behandeling die
mogelijk het optreden van de verwachte complicaties zal voorkómen, vertragen of
in ernst zal doen afnemen. Onze hypothese is dat door behandeling met de
NanoKnife, morbiditeit zal afnemen door tumorload-reductie, zonder daarbij een
uitgebreide chirurgische behandeling te moeten ondergaan. Doel van de studie
is dat door tumorload-reductie pijn en obstructieve klachten zullen afnemen.
Concluderend ondergaan de deelnemers een nieuwe en experimentele behandeling
die aanzienlijke risico*s met zich meebrengt. Als onze hypothese bevestigd
wordt, zullen deelnemers door de behandeling betere symptoombestrijding en
kwaliteit van leven hebben, en mogelijk zelfs langere overall survival. Vanuit
dit perspectief, is het risico van de procedure gerechtvaardigd ten opzichte
van de verwachte winst in kwaliteit van leven, in het belang van de patiënt.