Een fase Ib/II, open-label, multi-center, dose escalatie studie met MEK162 in combinatie met panitumumab in volwassen patiënten met een RAS gemuteerde of een wild-type RAS gemetastaseerd colorectaal carcinoom

Colorectale kanker (CRC) staat op de 4e plaats van meest vastgestelde vormen
van kanker en op de 2e plaats van doodsoorzaken t.g.v. kanker in de EU en VS.
In het laatste decennium is aanzienlijke vooruitgang geboekt bij de behandeling
van gemetastaseerde CRC (mCRC), die de totale overleving deed toenemen. Dit
komt door de toevoeging van irinotecan, oxaliplatin, bevacizumab, cetuximab en
panitumumab aan de standaardbehandeling met 5-FU/leucovorin. Veel patiënten
ontwikkelen echter op enig moment resistentie tegen deze middelen. Er is dus
behoefte aan nieuwe middelen om resistente tumoren te behandelen.
De anti-EGFR monoklonale antilichamen cetuximab en panitumumab waren in het
begin uitgetest als monotherapie bij patiënten met EGFR-positieve tumoren, die
resistent waren geworden voor standaardchemotherapie. Uit latere studies bleek
dat oncogene activatie van systemen lager dan de EGFR, zoals mutaties van KRAS,
een belangrijke rol spelen bij de progressie van CRC.
KRAS mutaties, die in ongeveer 40% van alle coloncarcinoom patiënten aanwezig
is, blijken belangrijke voorspellende markers te zijn van primaire resistentie
voor anti-EGFR monoclonale antilichamen. Dit betekent een beperking in
mogelijke behandelopties voor patiënten met een gemetastaseerd colorectaal
carcinoom.
Voor patiënten met een wild-type KRAS colorectaal carcinoom is een behandeling
met een anti-EGFR monoclonale antilichaam een belangrijke optie. Resistentie
treedt echter op na enkele maanden behandeling. Het is niet bekend wat het
onderliggende mechanisme is dat dit veroorzaakt, maar uit recente
onderzoeksgegevens wordt de aanwezigheid van KRAS mutaties als potentiele en
meest voorkomende drijver gezien voor het ontstaan van resistentie voor
anti-EGFR monoclonale antilichamen. Het toevoegen van een MEK-remmer wordt
gezien als een strategie om resistentie voor anti-EGFR monoclonale antilichamen
te voorkomen. In een klinische studie (Deming 2012) is activiteit waargenomen
bij gebruik van deze combinatie. Deze bevindingen laten zien dat het tegelijk
remmen van zowel EGFR als MEK mogelijk een nieuwe behandelmogelijkheid kan
worden voor patiënten met gemetastaseerde colorectaal carcinoom, die progressie
vertonen op bestaande therapieën

Het doel van de studie is bepalen van de MTD (Maximal Tolerate Dose) en/of de
RP2D (Recommended Phase 2 Dose) voor de combinatie MEK162 en panitumumab,
gevolgd door een fase II deel om het klinisch effect te onderzoeken en verder
de veiligheid van de copmbinatie in specifieke patiëntenpopulaties.

Dit is een multi-center, fase Ib/II studie. Patiënten worden behandeld tot
progressie van de ziekte, onacceptabele Bijwerkingen of terugtrekken van de
toestemming.
Cohorten met patiënten worden behandeld in de dosisescaltie fase met de
combinatie tot de MTD/RP2D van de combinatie is vastgesteld.
Nadat de MTD/RP2D is vastgesteld zullen meer patiënten geïncludeerd worden in 4
verschillende armen in het fase II deel.
Arm 1: RAS gemuteerde mCRC patiënten, niet eerder behandeld met een EGFR
remmer, incl. EGFR tyrosine kinase remmer en/of een anti-EGFR monoclonale
antilichaam.
Arm 2: RAS gemuteerde mCRC patiënten, die eerder behandeld werden met een
anti-EGFR monoclonale antilichaam, maar niet eerder behandeld met een EGFR
tyrosine kinase remmer .
Arm 3 patiënten met een wild-type RAS mCRC, die eerder behandeld werden met een
anti-EGFR monoclonale antilichaam, maar niet eerder behandeld met een EGFR
tyrosine kinase remmer
Arm 4: patiënten met een wild-type RAS mCRC niet eerder behandeld met een EGFR
remmer, incl. EGFR tyrosine kinase remmer en/of een anti-EGFR monoclonale
antilichaam.

MEK162, orale medicatie 15mg tabletten. Startdosering 2 x daags 45mg Panitumumab intraveneus toegediend via infuus. Startdosering 6mg/kg iedere 2 weken.

Risico's van de studiemedicatie
De belangrijkste bijwerkingen van MEK162 (alleen) zijn: Huidirritatie, diarree,
vochtophoping, verhoogd creatine kinase (indicatie voor spierafbraak), moeheid,
misselijkheid (met en zonder braken), veranderingen in het zicht (door het
vertroebelen van het zicht of zwelling in en rondom de ogen), obstipatie, droge
mond, droge huid, stomatitis/mucositis, verlies van eetlust, haaruitval,
smaakverlies, hoge bloeddruk, indigestie, spierpijn, koorts, anemie, verhoogde
leverfunctie waarden.

De belangrijkste bijwerkingen van panitumumab zijn: infusie reacties,
allergische reacties, huiduitslag, droge huid, jeukende huid, anemie,
hypokaliemie, hypomagnesiemie, conjunctivitis, haaruitval, stomatitis, diarree,
misselijkheid, braken, buikpijn, obstipatie, anorexie, gewichtsverlies,
moeheid, koorts, krachteloosheid, perifeer oedeem, rugpijn, slapeloosheid,
hoesten en kortademigheid.
Risico*s van onderzoeken in de studie zoals bloedafnames, het maken van scans
zoals MUGA scans en CT-scans.

Belasting
4 bezoeken gedurende Cycle 1 en 2, en 2 bezoeken gedurende alle volgende
cycles. De bezoeken duren 1 tot 4 uur.
Bloedafnames bij elk bezoek, variërend van 5 tot 15 ml per keer, afhankelijk
van de bepaling die onderzocht wordt.
Wekelijkse ECG monitoring gedurende Cycle 1, tijdens Cycle 2 om de week en
vanaf cycle 3 aan het begin van iedere cycle. Echocardiogram of een MUGA-scan
van het hart bij screening en cycle 2. Daarna elke 3 cycles.
Oogonderzoeken (spleetlamp, gezichtsscherpte, gezichtsveld, oogdrukmeting,
fundoscopie en fluorescentie angiografie en/of ERT indien nodig.
Tumor metingen bij screening, daarna iedere 2 cycles.
Tumor biopsie bij screening en relaps (fase II).
Follow-up voor survival (fase II).

Het gebruik van adequate anti-conceptie voor vrouwelijk en mannelijke patiënten
en hun partners (indien van toepassing) gedurende de studie tot 90 dagen na
laatste inname.