Karakterisering van T-cel activiteit tijdens co-stimulatoire blokkade met belatacept na niertransplantatie.

Voor een dieper inzicht in de immunologische processen die optreden na
niertransplantatie is een beter begrip van de werking van diverse cellen, zoals
effector T-cellen (Teff), regulatoire T-cellen (Tregs), B-cellen en
dendritische cellen, essentieel. Deze cellen spelen een sleutelrol in het
ontstaan van afstoting en tolerantie na niertransplantatie. Het is tegenwoordig
mogelijk om het co-stimulatoire signaal, dat nodig is voor de activatie van
Teff, farmacologisch te blokkeren en zodoende acute afstoting te voorkomen.
Remming van de interactie tussen de co-stimulatoire moelculen B7 en CD28 op
respectivelijk dendritische en T-cellen, remt de activatie van T-cellen en
bevordert hun anergie en apoptose.

Belatacept (Nulojix®) is een nieuw immunosuppressief geneesmiddel dat mogelijk
de thans onvervulde behoefte vervult aan een immunosuppressieve behandeling met
minder renale, cardiovasculaire en metabole toxiciteit. Het is een geneesmiddel
dat indirect de signaaltransductie via CD28 blokkeert en is recentelijk
goedgekeurd voor de preventie van acute afstoting na niertransplantatie. In een
2-tal onlangs afgeronde fase III onderzoeken bij niertransplantatiepatiënten
(de zogenaamde BENEFIT en BENEFIT-EXT studies) werd aangetoond dat belatacept
een veilig en effectief immunosuppressivum is dat een vergelijkbare overleving
van patienten en hun niertransplantaten geeft als patienten die een op
ciclosporine A (CsA) gebaseerde behandeling kregen. Het gebruik van belatacept
leidde tot een significante verbetering van de nierfunctie, bloeddruk,
glucoseregulatie en lipidenprofiel in vergelijking met CsA. Het aantal acute
afstotingen lag echter hoger bij patienten die met belatacept werden behandeld.
Deze afstotingen leidden in het algemeen niet tot het verlies van het
transplantaat of een belangrijke verslechtering van de nierfunctie. De
verhoogde kans op het krijgen van een afstoting lijkt ook acceptabel (17-22% in
de belatacept groep tegen 7-14% in de CsA-groep) maar is desondanks reden tot
zorg.

De observatie dat een behandeling met belatacept vaker afstoting veroorzaakt
dan een op CsA-gebaseerde therapie kan wellicht worden verklaard door een
verstoring van de balans tussen regulatoire en effector T-cellen. Foxp3+ CD25+
regulatoire T-cellen (Tregs) dempen de onstekingsactiviteit van het
immuunsysteem maar zijn voor hun functie en homeostase afhankelijk van een
costimulatoir signaal. Blokkade van dit costimulatoire signaal (zoals door
belatacept) onderdrukt dus niet alleen de activatie van Teff maar ook
waarschijnlijk ook die van Tregs. Mogelijk is dit een dosisafhankelijk
verschijnsel en is de mate van remming van Teff en Tregs door belatacept
afhankelijk van de concentratie van dit geneesmiddel. Het gebruik van
anti-interleukine (IL)-2 antistoffen (onderdeel van de standaard
immunosuppressieve behandeling) kan eveneens een effect hebben op de balans
tussen Teff en Treg. Een alternatieve verklaring voor de verhoogde kans op het
krijgen van een afstoting tijdens behandeling met belatacept is mogelijk
gerelateerd aan de werking van dit geneesmiddel op memory T-cellen (Tmem).
Anders dan naïeve T-cellen zijn Tmem voor hun activatie veel minder
afhankelijk van het B7-CD28 costimulatoire signaal en zodoende minder gevoelig
voor de immunosuppressieve effecten van belatacept. Tot slot zijn
CD28-gemedieerde co-stimulatoire signalen van belang voor de interactie tussen
T-cellen en B-cellen en daarmee voor de vorming van antistoffen (en
antistof-gemedieerde afstoting).

Wij postuleren dat belatacept een verhoogde kans geeft op het ontstaan van
afstoting door de balans tussen regulatoire en effector T-cellen te verstoren
en de reactiviteit van memory T-cellen relatief te sparen. Daartoe zullen in
dit onderzoek de complexe interacties tussen deze cellen worden bestudeerd
tijdens de behandeling met belatacept. Een beter begrip van deze immunologische
processen zal hopelijk leiden tot het identificeren van patiënten met een
verhoogd risico op acute afstoting en tot een meer geindividualiseerde
immunosuppressieve behandeling.

Het primaire doel van dit onderzoek is het karakteriseren van de functie en het
fenotype van diverse soorten T-cellen in het perifere bloed die
verantwoordelijk zijn voor afstoting en immuunregulatierejectie, tijdens
behandeling met belatacept. Daarnaast zullen een aantal farmacokinetische
onderzoeken worden gedaan die zich met name richten op de belatacept serum
concentraties en het ontstaan van neutraliserende anti-belatacept antilichamen.

Het primaire doel van deze studie:

1) Het vaststellen van het aantal, fenotype en functie van diverse soorten CD4+
en CD8+ T-cellen, alsmede B-cellen.
2) Het bestuderen van de interactie tussen deze diverse soorten T-cellen en
B-cellen tijdens co-stimulatoire blokkade door belatacept.
3) Het meten van belatacept concentraties en die van neutraliserende
anti-belatacept antilichamen en het vaststellen van de relatie tussen deze
farmacokinetische parameters en de farmacodynamische (immunologische) effecten
van belatacept.

Dit is een exploratieve, hypothese-genererende, open-label,
actief-gecontroleerde, gerandomiseerd-gecontroleerde klinische studie waarin
een totaal van n= 40 patienten, 1:1 zal worden gerandomiseerd voor een
immunosuppressieve behandeling met belatacept (interventiegroep; groep A)
danwel een standaard immunosuppressieve behandeling gebaseerd op tacrolimus (de
controle groep; groep B). Het is een investigator-initiated studie die mogelijk
wordt gemaakt dankzij een financiele ondersteuning van de fabrikant van het te
bestuderen geneesmiddel belatacept.

Patiënten in de belatacept groep (groep A) zullen als volgt worden behandeld:

Belatacept: 10 mg/kg lichaamsgewicht intraveneus op dag 0, 4, 15, 30, 60 en 90
en belatacept 5 mg/kg intraveneus op maand 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 en 12.

Daarnaast zullen alle patiënten behandeld worden met basiliximab (20 mg
intraveneus op dag 0 en 4), mycofenolaatmofetil (MMF; CellCept ®, in een
startdosering van 1000 mg tweemaal daags en strevend naar dal concentraties van
1,5 - 3,0 mg/ L) en prednisolon (50 mg intraveneus op dag 0, 1 en 2, gevolgd
door 20 mg eenmaal daags oraal, hetgeen vervolgens zal worden afgebouwd tot 5
mg per dag op maand 3 na transplantatie. Patiënten zullen nadien een lage
onderhoudsdosering prednisolon krijgen gedurende het eerste jaar na
transplantatie (minimaal 2,5 mg per dag)).

Patiënten in de controlegroep (groep B) ontvangen onze standaard
immunosuppressieve behandeling bestaande uit tacrolimus (Prograft ® in een
startdosering van 0,2 mg/kg per dag in twee gelijk-verdeelde doses, strevend
naar dalconcentraties (C0) van 10 - 15 ng/mL (week 1-2), 8-12 ng/mL (week 3-4),
en 5-10 ng/mL, daarna). Alle patienten zullen bovendien behandeld worden met
basiliximab, MMF en prednisolon in dezelfde doseringen als die van patiënten in
de belatacept groep (zie hierboven).


In het tweede jaar willen wij onderzoeken of de eventuele veranderingen in het
immuunsysteem die zijn ontstaan door de behandeling met belatacept in het
eerste jaar na niertransplantatie, blijven bestaan wanneer dit geneesmiddel
wordt gestaakt en vervangen door tacrolimus. Om dit te kunnen monitoren wordt
er extra bloed afgenomen op de tijdspunten maand 18 en maand 24. Ook wordt er
in het tweede jaar extra bloed afgenomen bij verdenking van rejectie.

Afhankelijk van de randomisatie zullen patiënten het geneesmiddel belatacept (Nulojix®) danwel het geneesmiddel tacrolimus krijgen. Daarnaast krijgen alle patienten (zowel in de interventie als in de controle groep) mycofenolzuur, prednisolon en basiliximab. De firma Bristol Myers Squibb heeft het geneesmiddel Belatacept gedurende 1 jaar ter beschikking gesteld ( de duur van de studie). Wegens het beeindigen van de looptijd van de studie en het momenteel ontbreken van een vergoeding voor Belatacept in Nederland zullen alle deelnemende patienten worden omgezet op maand 12 naar een behandeling met eenmaaldaags Tacrolimus.

Twee klinische fase III studies met belatacept hebben aangetoond dat de
incidentie van acute afstoting hoger is in vergelijking met de klassieke,
calcineurine-remmer (CNI)-bevattende immunosuppressieve behandelingen (ongeveer
3-10% hoger). Dit nadeel moet worden afgewogen tegen de betere
niertransplantaatfunctie en het gunstigere cardio-vasculaire profiel dat werd
bereikt door behandeling met belatacept. In het algemeen konden deze
afstotingen goed worden behandeld met anti-afstotings therapie.

Een tweede probleem is dat in de twee fase III studies de incidentie van
posttransplantatie lymfoproliferatieve ziekte (PTLD) hoger lag in de met
belatacept behandelde patientengroepen. De toename van deze ernstige
complicatie werd echter voornamelijk gezien bij patienten die voorafgaand aan
de transplantatie seronegatief waren voor EBV. In de huidige studie zullen
EBV-seronegatieve patiënten niet deelnemen, conform de bijsluitertekst van
belatacept.

Tot slot moeten patienten die met belatacept zullen worden behandeld dit
geneesmiddel tijdens een korte dagopname intraveneus krijgen toegediend. Dit is
anders dan de routine, op tacrolimus-gebaseerde immunosuppressieve behandeling
na niertransplantatie die oraal wordt gegeven. De intraveneuze toediening van
belatacept zal in de vroege fase na niertransplantatie gebeuren tijdens de
ziekenhuisopname voor de transplantatie zelf. Daarna zal het geneesmiddel
worden toegediend tijdens korte dagopnames (ongeveer 3 uur durend) die samen
zullen vallen met de geplande bezoeken aan de polikliniek voor routine
follow-up na de transplantatie. Afgezien van deze korte opname, het aanbrengen
van een infuusnaald en de daarop volgende toediening van het geneesmiddel en de
afname van een aantal extra buizen bloed (naast de routinematige bloedafname)
voor de immunologische metingen, zullen de patiënten hier overigens geen last
van hebben.